Er entstammte der Linie der Fürsten von Bisignano der süditalienischen Adelsfamilie Sanseverino und war das zweite von sieben Kindern des Grafen von Saponara, Giovanni Giacomo Sanseverino, und dessen Ehefrau Cornelia Pignatelli. Unter dem Pontifikat von Gregor XIII. war Lucio Sanseverino Referendar an den Gerichtshöfen der Apostolischen Signatur.
Am 2. Dezember 1592 wurde er auf Vorschlag des Königs Philipp III., dem das regio padronato über das Bistum zustand, zum Erzbischof von Rossano ernannt, obwohl er das kanonische Alter noch nicht erreicht hatte. Die Bischofsweihe spendete ihm am 2. Dezember 1592 in der römischen Kirche Santa Maria Vallicella Kardinal Alessandro de’ Medici, der Erzbischof von Florenz. Zugleich mit ihm empfing der Erzbischof von Avignon und spätere Kardinal Francesco Maria Tarugi die Bischofsweihe. Das Pallium erhielt Lucio Sanseverino am 11. Januar 1593. Am 19. November 1612 wurde er zum Erzbischof von Salerno bestellt. Vom 1. Juni 1619 bis Mai 1621 war er Nuntius in Flandern.