Bacillus Calmette-Guérin

Der Bacillus Calmette-Guérin (BCG, französisch le bacille de Calmette et Guérin, vaccin bilié de Calmette et Guérin) ist ein von den Franzosen Albert Calmette (1863–1933) und Camille Guérin (1872–1961) Anfang des 20. Jahrhunderts aus dem Wildtyp des Mykobakteriums Mycobacterium bovis durch dauernd wiederholte Fortzüchtung entwickeltes abgeschwächt-virulentes (attenuiertes) Bakterium, das in 173 Ländern als Lebendimpfstoff gegen Tuberkulose (TB) verwendet wird.^[1][2] Der BCG-Impfstoff befindet sich auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation.^[3]

Die in Deutschland noch aktuelle Anwendung von BCG liegt im Bereich der Blaseninstillation. Mycobacterium-bovis-BCG wird in Deutschland – mit Ausnahme eines einzigen Stammes – in die Risikogruppe 3 (RG 3) gestuft.

Geschichte

Der französische Mikrobiologe Albert Calmette und der Veterinärmediziner Camille Guérin arbeiteten 1908 am Pasteurinstitut in Lille. Ihre Arbeit umfasste die Erzeugung von Tuberkulosekulturen und den Test verschiedener Nährmedien. Dabei fanden sie heraus, dass fortlaufendes Subkultivieren mittels eines Nährmediums auf der Basis von Glycerin, Galle und Kartoffeln die Virulenz der Tuberkelosebakterien abschwächte. Daher untersuchten sie die Frage, ob sich durch wiederholte Züchtung ein attenuierter Impfstoff entwickeln ließe.

Die Forschung dauerte bis 1919, wobei die Impfung mit den reduziert virulenten Bakterien die Tuberkulose in Versuchstieren nicht stoppen konnte. 1919 wechselten Calmette und Guérin zum Pasteurinstitut in Paris über, wo sie 1921 den BCG-Impfstoff für menschliche Nutzung entwickelten.

1928 wurde dieser Impfstoff durch das Gesundheitsgremium des Völkerbundes akzeptiert. Aufgrund der Aktionen von Impfgegnern wurde er erst nach dem Zweiten Weltkrieg umfassend verwendet. Zwischen 1945 und 1948 impften Hilfsorganisationen etwa 8 Millionen Babys in Osteuropa und verhinderten damit den nach einem größeren Krieg vorausgesagten Anstieg der Tuberkulose-Erkrankungszahlen. In Deutschland wurde die Impfung als Folge des Lübecker Impfunglücks, bei dem von 256 geimpften Säuglingen 77 starben, erst nach dem Zweiten Weltkrieg eingeführt.

Anwendung als Impfung

Kontraindikation

Nicht geimpft werden sollen Patienten mit Mendelscher Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien.^[4][5]

Haupt-Indikation

In Deutschland fanden 1948/1950 große freiwillige BCG-Schutzimpfungsaktionen gegen die Tuberkulose statt. 1950 wurde die BCG-Schutzimpfung in Frankreich gesetzlich verpflichtend.^[6] Die wichtigste Indikation von BCG ist die Impfung bei Neugeborenen und Kleinkindern zur Senkung des Risikos einer Miliartuberkulose und tuberkulösen Meningitis.

Selektive Indikationen

• Ländern mit einer hohen Inzidenz für Tuberkulose und einer hohen Lepra-Belastung empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation, alle Neugeborenen bei Geburt zu impfen.^[7]
• Ländern mit einer niedrigen Prävalenz für Tuberkulose und Lepra empfiehlt die WHO, nur Neugeborene in besonderen Risikogruppen mit BCG zu impfen.^[7] Hierzu zählen:
  • Neugeborene von Eltern (oder anderen engen Kontakten/Verwandten) mit einer aktuellen oder vorangegangenen Tuberkulose- oder Lepra-Erkrankung
  • Neugeborene in Haushalten mit Kontakten zu Ländern mit hoher Tuberkulose-Inzidenz oder Lepra-Belastung
  • Neugeborene in anderen lokal identifizierten Risikogruppen mit Tuberkulose- und/oder Lepra-Erkrankungen.^[7]
• Länder mit sinkenden Tuberkulose-Raten sollen regelmäßig ihre epidemiologische Situation bewerten und einen Wechsel der Impfstrategie von universeller Impfung zu selektiver in Betracht ziehen.^[7]

BCG-Impfungen in ausgewählten Staaten

Entsprechend diesen WHO-Empfehlungen wird in den meisten europäischen Ländern und in Nordamerika die BCG-Immunisierung lediglich in Risikogruppen verwendet. Die Schweiz beendete die Routine-BCG-Immunisierungen 1987, Österreich 1989 und Deutschland 1998.^[1] Die BCG-Impfung wird seit 1998 von der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut nicht mehr empfohlen („Gründe: günstige epidemiologische Situation in Deutschland mit geringem Infektionsrisiko in der Bevölkerung, eine Schutzeffektivität von 50–80 % in Abhängigkeit von Alter und der Art der Erkrankung, sowie nicht selten unerwünschte Nebenwirkungen (attenuierter Lebendimpfstoff).“).^[8]

Eingeschränkte Wirksamkeit der Impfung

Die BCG-Impfung schützt Kinder und Erwachsene in den meisten Fällen zwar vor den schlimmsten Formen der Krankheit, jedoch nicht vor der häufigsten Tuberkulose-Form, der Lungentuberkulose, und konnte daher die Tuberkulose weltweit nicht eindämmen.^{[9][10][11][12]}

Technik der Impfung

Die Impfung muss streng intradermal von einer in dieser Technik geschulten Fachkraft verabreicht werden.^[7]

Effekte auf weitere Mykobakterien

Die BCG-Impfung schützt in geringem Umfang gegen Mycobacterium ulcerans, nicht-tuberkulose Mykobakterien (NTM)^[2] und M. leprae.

Unspezifische Impf-Effekte

Die Impfung mit BCG hat heterologe Effekte und macht Geimpfte so auch für andere Infektionen unempfindlicher.^[13] In einer kleinen Studie^[14] wurde gezeigt, dass die Immunzellen im Blut Geimpfter deutlich mehr Zytokine ausschütten als bei Nichtgeimpften. Zudem wurden durch die Impfung Gene in Immunzellen aktiviert, die für eine vermehrte Zytokinproduktion notwendig sind. Zytokine verstärken die Immunabwehr.^[13]

In einer doppelverblindeten, randomisierten klinischen Studie („ACTIVATE“-Studie) bei Senioren (Durchschnittsalter 80 Jahre) kam es nach einer BCG-Impfung in den ersten 12 Monaten seltener zu Infektionskrankheiten, insbesondere Atemwegsinfektionen.^[15] Die Impfung war zudem sicher, unerwünschte Ereignisse traten im Vergleich zur Placebogruppe nicht häufiger auf. Auch hier konnte eine erhöhte Zytokinproduktion bei den BCG-Geimpften nachgewiesen werden.

Eine Studie bei indigenen Völkern in den USA und Kanada zeigte, dass im Kindesalter Geimpfte im Alter ein geringeres Lungenkrebsrisiko haben.^[16]

Risikogruppen der Erreger

Mycobacterium bovis gehört nach deutschem Recht zur Risikogruppe 3 (RG 3). Nach Prüfung befand der Ausschuss für Biologische Arbeitsstoffe (ABAS), der die deutsche Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin berät, dass das seit vielen Jahrzehnten auf verschiedenen Kontinenten weiterkultivierte BCG heterogene Stämme hervorgebracht hat und dass diese Stämme dem Mycobacterium bovis nicht ähnlicher sind als Mycobacterium tuberculosis (RG 3). In seinem Begründungspapier für die Einstufung (Beschluss 14/2013 des ABAS vom 3. Dezember 2013) weist der Ausschuss drauf hin, dass Untersuchungen sogar größere Ähnlichkeit mit Labor-adaptierten Mycobacterium tuberculosis-Stämmen als mit jüngsten Isolaten von Mycobacterium bovis oder Mycobacterium tuberculosis ergeben haben, und stufte auch die BCG-Stämme in die RG 3 und damit strenger ein, als die zugehörige EU-Richtlinie vorgibt.^[17] Die einzige Ausnahme bildet der Stamm BCG Pasteur 1173P2 (RG 2; Beschluss 15/2013 des ABAS vom 3. Dezember 2013), der besser erforscht und charakterisiert ist als die übrigen BCG-Stämme und dem im Vergleich zu zahlreichen anderen BCG-Stämmen zusätzliche DNA-Regionen fehlen, deren Gene bzw. Genprodukte für die Pathogenität und Infektiosität des Erregers eine Rolle spielen.^[18][19]

Die Einstufung von Mycobacterium bovis als RG 3 (nun ohne Ausnahme der BCG-Stämme) wurde vom ABAS in den TRBA 466 von 2010 sowie von 2015 publiziert und in den Gemeinsamen Ministerialblättern (GMBl) der Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAuA) und des ABAS bekanntgegeben (Ausgabe Dezember 2010; Ergänzung April 2012, GMBl Nr. 15–20 vom 25. April 2012, S. 380 sowie Ausgabe August 2015 GMBl 2015, Nr. 46–50 vom 25. August 2015).^[20]

Generell darf eine niedrigere Einstufung von Tochterstämmen nur dann erfolgen, wenn wissenschaftlich erwiesen ist, dass Pathogenität, Immunogenität und Virulenz des zu bewertenden Stammes dies rechtfertigen.

Nach der Risikogruppe eines Mikroorganismus richtet sich die Biologische Schutzstufe (S bzw. BSL), unter der die Arbeit mit ihm durchgeführt werden muss: RG 3 = S 3. Unter geringerer Schutzstufe, als durch die Risikogruppe vorgegeben, darf nur dann mit einem Erreger gearbeitet werden, wenn durch den Laborbau identische Sicherheitsbedingungen für Mitarbeiter und Umwelt garantiert werden.

Aussagekraft des Tuberkulin-Tests

Die Impfung mit BCG kann einen falsch positiven Tuberkulin-Test bewirken.

Anwendung außerhalb von Tbc und Lepra

Anwendung bei Blasenkrebs

Eine weitere Indikation von BCG des Herstellers medac ist die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs. In den späten 1980er Jahren zeigte sich, dass eine BCG-Harnblaseninstillation eine effektive Form der Krebsimmuntherapie dieser Krankheit darstellen kann.^[21] Obwohl die exakten Mechanismen noch immer unerforscht sind, bewirkt BCG hier offenbar eine lokale Immunreaktion gegen den Tumor. Ein mögliches BCG-Behandlungsschema wird vom DKFZ beschrieben.^[22]

Morbus Alzheimer

Eine 2019 veröffentlichte, bisher nicht durch Replikation bestätigte Studie an Patienten mit Blasenkrebs^[23] hat ergeben, dass die Instillation von BCG in die Blase in den folgenden Jahren die Inzidenz der Alzheimer-Krankheit reduziert.

Nebenwirkungen

Die Sicherheit der Anwendung von BCG bei Blasenkrebs ist dadurch eingeschränkt, dass es zu Nebenwirkungen kommen kann, die der Tuberkulose gleichen. Der Befall betrifft meist den lokalen Bereich in Blasennähe, kann aber auch selten andere Organe betreffen. Dann kann Mycobacterium bovis nachgewiesen werden. Hauptsymptome im Akutfall sind Fieber und Nachtschweiß. Diese sogenannte BCG-Erkrankung oder BCGitis tritt selten auf, kann jedoch insbesondere bei Immuninkompetenz auch lebensbedrohend verlaufen.^[24] Behandelt wird meist mit 3-fach antituberkulöser Therapie. Eine differenzierte Meldung ans Gesundheitsamt ist sinnvoll, aber im Gegensatz zur Tuberkulose nicht verpflichtend.^[25]

VPM1002

Am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin wurde BCG mit Hilfe gentechnischer Verfahren mit dem Ziel einer besseren Sicherheit und Wirksamkeit abgeändert. Das Produkt wurde 2004 durch die Vakzine Projektmanagement GmbH in Hannover lizenziert und erhielt den Namen VPM1002.

VPM1002 gegen Tuberkulose

Eine Phase-I-Studie mit VPM1002^[26] wurde in den Jahren 2009 und 2010 in Neuss mit 80 Probanden getestet, die Verträglichkeit danach als gut bewertet. Bis 2020 wird VPM1002 durch die indische Muttergesellschaft von VPM in einer Phase-II/III-Studie^[27] an 2000 Menschen in Indien getestet.^[28] 500 Mitarbeiter von Kliniken im niederländischen Nimwegen wurden mit BCG geimpft und gegen eine nicht geimpfte Kontrollgruppe verglichen. Der Versuch soll mit VPM1002 an 1000 Mitarbeitern in deutschen Kliniken wiederholt werden.^[29]

VPM1002 gegen SARS-CoV-2

Ob eine BCG-Impfung über heterologe Effekte die Morbidität und Mortalität von COVID-19-Erkrankungen senken kann, wurde zu Beginn der COVID-19-Pandemie diskutiert, als noch keine COVID-19-Impfstoffe verfügbar waren.^{[30][31][32][33][34][35]}

Siehe auch

• Tuberkulin-Test
• Calmette-Prozess

Literatur

• P. Andersen, T. M. Doherty: The success and failure of BCG - implications for a novel tuberculosis vaccine. In: Nat. Rev. Microbiol. Band 3, Nummer 8, August 2005, S. 656–662, doi:10.1038/nrmicro1211. PMID 16012514. (Review).

Weblinks

• BCG World Atlas – BCG-Impfpraktiken und -richtlinien

Einzelnachweise

1. BCG World Atlas: A DATABASE OF GLOBAL BCG VACCINATION POLICIES AND PRACTICES. Abgerufen am 23. Februar 2018. 
2. WHO SAGE BCG Working Group: Report on BCG vaccine use for protection against mycobacterial infections including tuberculosis, leprosy, and other nontuberculous mycobacteria (NTM) infections. (PDF) SAGE, 22. Oktober 2017, abgerufen am 23. Februar 2018. 
3. WHO Model Lists of Essential Medicines. (PDF) In: WHO. 2019, abgerufen am 4. April 2020 (englisch). 
4. Eintrag zu Suszeptibilität für Mykobakteriosen, familiäre Form. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten), abgerufen am 13. Oktober 2024.
5. Pschyrembel online
6. Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 68.
7. WHO.: BCG vaccines: WHO position paper – February 2018. (PDF) In: Weekly Epidemiological Record, 23 February 2018, vol. 93, 08 (pp. 73–96). Abgerufen am 23. Februar 2018. 
8. Tuberkulose-Impfung in Deutschland? Welche Möglichkeiten gibt es, wenn die Impfung für einen Auslandsaufenthalt gefordert wird? In: RKI. 3. Januar 2018, abgerufen am 11. März 2020. 
9. Auf dem Weg zu einem neuen Tuberkulose-Impfstoff. Max-Planck-Gesellschaft, 23. März 2015, abgerufen am 11. März 2020. 
10. Julian P. T. Higgins et al.: Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review. In: BMJ (Clinical research ed.). Band 355, 13. Oktober 2016, S. i5170, doi:10.1136/bmj.i5170, PMID 27737834, PMC 5063034 (freier Volltext). 
11. Chee Fu Yung: Non-specific effects of childhood vaccines. In: BMJ. Band 355, 13. Oktober 2016, doi:10.1136/bmj.i5434, PMID 27737824. 
12. Deeva Uthayakumar et al.: Non-specific Effects of Vaccines Illustrated Through the BCG Example: From Observations to Demonstrations. In: Frontiers in Immunology. Band 9, 4. Dezember 2018, S. 2869, doi:10.3389/fimmu.2018.02869, PMID 30564249, PMC 6288394 (freier Volltext). 
13. Warum der TB-Impfstoff die Empfänger auch für andere Infektionen unempfindlicher macht. In: Deutsches Ärzteblatt. 4. August 2020, abgerufen am 16. August 2020. 
14. Branko Cirovic et al.: BCG Vaccination in Humans Elicits Trained Immunity via the Hematopoietic Progenitor Compartment. In: Cell Host & Microbe. Band 28, Nr. 2, 12. August 2020, S. 322–334.e5, doi:10.1016/j.chom.2020.05.014. 
15. Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis et al.: Activate: Randomized Clinical Trial of BCG Vaccination against Infection in the Elderly. In: Cell. Band 0, Nr. 0, 31. August 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.051, PMID 32941801. 
16. Nicholas T. Usher et al.: Association of BCG Vaccination in Childhood With Subsequent Cancer Diagnoses: A 60-Year Follow-up of a Clinical Trial. In: JAMA network open. Band 2, Nr. 9, 4. September 2019, S. e1912014, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.12014, PMID 31553471, PMC 6763973 (freier Volltext). 
17. https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Biologische-Arbeitsstoffe/TRBA/pdf/Mycobacterium-bovis.pdf?__blob=publicationFile&v=4
18. https://www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Biologische-Arbeitsstoffe/TRBA/pdf/Mycobacterium-bovis-BCG-Pasteur-1173P2.pdf?__blob=publicationFile&v=3
19. Roland Brosch et al.: Genome plasticity of BCG and impact on vaccine efficacy. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 104, Nr. 13, 27. März 2007, S. 5596–5601, doi:10.1073/pnas.0700869104, PMID 17372194, PMC 1838518 (freier Volltext). 
20. http://www.baua.de/cae/servlet/contentblob/672886/publicationFile/48583/TRBA-466.pdf
21. R. De Jager et al.: Long-term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical TICE bacillus Calmette Guerin. Overview analysis of six phase II clinical trials. In: Urology. Band 38, Nr. 6, Dezember 1991, S. 507–513, doi:10.1016/0090-4295(91)80166-5, PMID 1836081. 
22. BCG-Behandlung
23. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433
24. Robert Koch-Institut (Hrsg.): Epidemiologisches Bulletin 18 / 2006. 5. Mai 2006, doi:10.25646/4231. 
25. Epidemiologisches Bulletin 18 / 2006. (PDF) In: RKI. 5. Mai 2006, abgerufen am 10. März 2020. 
26. L. Grode et al.: Safety and immunogenicity of the recombinant BCG vaccine VPM1002 in a phase 1 open-label randomized clinical trial. In: Vaccine. 2012, doi:10.1016/j.vaccine.2012.12.053, PMID 23290835. 
27. NCT03152903 ClinicalTrials.gov
28. MPG: Impfstoff-Kandidat gegen Tuberkulose in Phase-II/III-Studie
29. Johann Grolle: Alarm im ganzen Körper. In: Der Spiegel. Nr. 14, 2020, S. 104–106 (online – 28. März 2020). 
30. Martha K. Berg et al.: Mandated Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the spread of COVID-19. In: Science Advances. Band 6, Nr. 32, 1. August 2020, S. eabc1463, doi:10.1126/sciadv.abc1463. 
31. Uri Hamiel, Eran Kozer, Ilan Youngster: SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. In: JAMA. Band 323, Nr. 22, 9. Juni 2020, S. 2340–2341, doi:10.1001/jama.2020.8189. 
32. Luke A. J. O’Neill und Mihai G. Netea: BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19? In: Nature Reviews Immunology. Band 20, Nr. 6, Juni 2020, S. 335–337, doi:10.1038/s41577-020-0337-y. 
33. Luis E. Escobar et al.: BCG vaccine protection from severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 117, Nr. 30, 28. Juli 2020, S. 17720–17726, doi:10.1073/pnas.2008410117, PMID 32647056. 
34. Lars Fischer: Coronavirus-Impfung: Warum BCG gegen Covid-19 wirken könnte. In: spektrum.de. 14. Mai 2020, abgerufen am 30. Juli 2020. 
35. WHO: Bacille Calmette-Guérin (BCG) vaccination and COVID-19, Scientic Brief, online 12. April 2020, Abruf am 30. Juli 2020