Narodil se dne 26. června 1600 v obci Fitero v Navarře. Jeho otcem byl šlechtic Jaimeho de Palafox, matka s stala karmelitkou. Byl adoptován a od mala vychováván rodinou mlynářů, kteří mu také dali jméno Juan. Poté si jej jeho otec vzal zpět a poslal studovat na univerzitu v Alcalá a na univerzitu v Salamance.
Byl nadšeným mecenášem umění a za jeho působení v Pueble se město stalo hudebním centrem Nového Španělska. Věnoval se také vzdělávání, kdy nechal otevřít dosud první veřejnou knihovnu s vědeckými texty v novém Španělsku. Založil dominikánskýklášter, kněžský seminář, nebo např. dívčí školu. Jako biskup byl známý svým úsilím chránit domorodé Američany před krutostí Španělů tím, že zakazoval jakýkoli násilný způsob náboženské konverze.
Během svého krátkého působení v roli místokrále vyhlásil některé reformy v oblasti vzdělávání a práva. Vytvořil dvanáct miličních jednotek na ochranu kolonie před vojenskými konflikty v Portugalsku a Katalánsku. Za jeho působení proběhlo v Novém Španělsku velké autodafé, při němž bylo popraveno mnoho kacířů, domorodých konvertitů, portugalských obchodníků a dalších. Byly zničeny pohanské modly indiánů a převezeny jako španělská trofej do hlavního města. Dne 23. listopadu 1642 jej v úřadu místokrále vystřídal García Sarmiento de Sotomayor, přičemž si udržel titul „ouvidora“.
Měl neshody s jezuity, kteří zde působili a dvakrát, v letech 1647 a 1649 si na ně stěžoval Svatému stolci. Nakonec byla mezi ním, jakožto diecézním biskupem a zde působícími jezuity podepsána dohoda, avšak neshody nadále pokračovaly.
Dne 24. listopadu1653 byl odvolán z diecéze Puebla a králem Filipem IV. jmenován biskupem z diecéze Osma ve Staré Kastilii ve Španělsku. Jmenování potvrdil papež Inocenc X. Po odcestování do Španělska se ujal úřadu, který zastával po zbytek svého života. V té době se věnoval dokončování některých svých spisů.