Sňatek Henrietty i Karla per procura se uskutečnil 11. května1625, vzápětí po jeho nástupu na trůn, pár se však potkal teprve 13. června1626, v kostele sv. Augustina v Canterbury v hrabství Kent, a svatební obřad byl potvrzen. Vzhledem ke svému katolickému vyznání nebyla Henrietta Marie spolu se svým mužem korunována.
Henrietta Marie si přivezla z Francie svůj vlastní dvůr, jehož všichni členové byli stejně jako ona katolického vyznání. Jejich vydržování stálo královskou pokladnu velké prostředky. Karel chtěl manželčin dvůr poslat pryč a ponechat jí pouze zpovědníka a dvě dvorní dámy jako společnice, ale nakonec svůj příkaz odvolal. Královský pár se hádal, kdykoli se potkal, a potom se nevídal celé týdny. Královna nesnášela vévodu Buckinghama, králova favorita. Když byl Buckingham v srpnu roku 1628 zavražděn náboženským fanatikem Johnem Feltonem, její vztahy s manželem se výrazně zlepšily.
Z manželství Henrietty Marie a Karla vzešlo devět potomků, dva z nich však zemřeli v útlém věku a další dva v mládí:
Henrietta Anna (16. června 1644 – 30. června 1670), ⚭ 1661 Filip I. Orleánský (21. září 1640 – 9. června 1701), vévoda orleánský
Nepopulární královna
Její odmítnutí vzdát se katolicismu způsobilo, že se od ní mnoho lidí odvrátilo; např. William Laud, arcibiskup z Canterbury, či Thomas Wentworth, 1. hrabě ze Straffordu. Přesto, když se v Anglii schylovalo k občanské válce, hledala Henrietta Marie prostředky na podporu svého muže. Konflikt vypukl v srpnu roku 1642, když Henrietta nebyla v Anglii. Posílala royalistům peníze, ale do země se vrátila teprve v roce 1643, kdy se spolu s vojenskými jednotkami a zbraněmi vylodila v Bridlingtonu v Yorkshire a podpořila tak royalisty bojující v severní Anglii. O několik měsíců později se s králem naposledy setkala v Oxfordu. Když Karel I. utrpěl poslední porážku a odmítl podepsání ústavy, Henrietta v červnu roku 1644 spolu s dcerou Henriettou Annou a se syny uprchla do Francie; nejstarší syn Karel II. se usadil v Haagu v Holandsku. Karel I. byl 30. ledna roku 1649 sťat, anglická monarchie byla nahrazena republikou (Commonwealth of England) (1649–1653) a později protektorátem (1653–1659) pod osobní vládou Olivera Cromwella, jenž se prohlásil Lordem Protektorem.
Jménem Henrietty Marie byly nazvány jeden ze států USA – Maryland (latinskyterra Mariae – Mariina země) a výběžek pevniny Cape Henrietta Maria v Hudsonově zálivu ve státu Ontario.