Hôpital Saint-Louis byl postaven na počátku 17. století z příkazu Jindřicha IV., který vydal 17. května 1607 zakládací listinu a 13. července byl položen základní kámen nemocniční kaple. Panovník založil novou nemocnici z toho důvodu, že dosavadní špitál na ostrově Cité nedostačoval svou kapacitou při předchozích epidemiích v letech 1562, 1596 a 1606. Původně byl špitál založen jako dočasné karanténní zařízení pouze pro dobu epidemie uprostřed polí v neobydlené oblasti za hradbami tehdejšího města.
Původně se špitál nazýval Maison de la Santé (Dům zdraví) a posléze byl přejmenován na Hôpital Saint-Louis na paměť krále Ludvíka IX., který zemřel při epidemi (pravděpodobně úplavice) v Tunisku roku 1270 na konci osmé křížové výpravy.
Výstavba probíhala rychle. Jako první byla postavena kaple, ve které byla sloužena v roce 1610 zádušní mše za zavražděného Jindřicha IV. Nemocnice byla dokončena v roce 1612.
1754-1767 jako druhá nemocnice vedle Hôtel-Dieu v centru města
od roku 1773 po požáru v Hôtel-Dieu slouží Hôpital Saint-Louis bez přerušení jako nemocnice do současnosti
Nemocnice hrála významnou roli v rozvoji dermatologie v 19. století, což připomíná muzeum, které je součástí areálu.
Architektura staré nemocnice
Architektem byl Claude Chastillon, který projektoval též pařížské náměstí Place des Vosges, takže i nemocnice stavěná ve stejné době jako náměstí, nese obdobné rysy. Střed areálu tvoří čtvercové nádvoří o délce 120 metrů (dnes s parkovou úpravou), které je ze všech stran obklopeno budovami z cihel a vápence. Jihozápadní vstup nemocnice na křižovatce ulic Rue Bichat a Avenue Richerand byl využíván při natáčení seriálu Navarro jako vchod policejního komisařství.
Nové pavilony
Architektura nové nemocnice
V roce 1974 bylo rozhodnuto vystavět nové nemocniční pavilony. Výstavba probíhala ve dvou etapách, které byly dokončené v roce 1984 a 1989. Nemocniční péče byla kompletně přenesena do nových budov, které jsou vybudovány tak, aby nepřesahovaly okolní zástavbu a nenarušovaly vzhled sousedních historických budov staré nemocnice.
