Nascuda a Madrid el 13 de desembre de 1965, es va criar a El Bonillo (Albacete, Castella-la Manxa) d'on és originària la seva família i on va viure fins als divuit anys.[3] Divorciada d'un primer matrimoni, és mare d'un fill nascut el 2006 i es va casar en segones núpcies el 2009. Va mostrar interès per la política a l'edat de 17 anys quan va ingressar a les joventuts del Partit Reformista Democràtic, del qual el seu pare era membre.[4]
Va assolir la presidència del Partit Popular de Castella-la Manxa el juny de 2006 i al setembre del mateix any va ser designada senadora per les Corts de Castella-la Manxa, càrrec que va ocupar fins al 2011. A les Eleccions a les Corts de Castella-la Manxa de 2007 va encapçalar la candidatura del seu partit per Toledo i va resultar escollida diputada.
L'any 2008 va ser escollida secretària general del Partit Popular a nivell espanyol -amb Mariano Rajoy com a president del partit- i es va convertir en la primera dona en ocupar el càrrec. Des del juny del mateix any és vicepresidenta de la Fundació per l'Anàlisi i els Estudis Socials (FAES).
L'operació Catalunya s'inicia a partir d'una reunió mantinguda el 26 d'octubre de 2012 entre el comissari del Cos Nacional de Policia d'Espanya José Manuel Villarejo, María Dolores de Cospedal] i el seu marit Ignacio López del Hierro.[7] El 2013 es va fer públic el presumpte cas de finançament il·legal del Partit Popular conegut com a cas Bárcenas i segons les informacions publicades pel diari espanyol El País hauria rebut un total de 15.000 euros en sobresous no declarats a l'administració tributària procedents del suposat finançament il·legal del partit.[8][9]
Es va presentar com candidata a les Eleccions Generals a les Corts Generales d'Espanya de 2015 i va ser escollida diputada per Toledo al Congrés de Diputats de la curta XI Legislatura (2016), que només va durar uns mesos deguda la impossibilitat del Congrés per escollir un president del Govern. Dissoltes les Corts Generals, va tornar a ser candidata a les eleccions de 2016 i de nou va ser escollida diputada de la XII Legislatura.
Quan Mariano Rajoy va ser investit per segona vegada president del Govern d'Espanya la va fitxar al Consell de Ministres i la va nomenar ministra de Defensa, càrrec del qual va prendre possessió el 4 de novembre de 2016.[10] En el 19è Congrés del PP es va proposar per presidir el partit però no va passar de la primera volta. Després va donar suport a Pablo Casado, que va ser elegit per substituir Rajoy. El 7 de novembre de 2018 va deixar l'escó de diputada, com a conseqüència de la publicació de les converses amb l'excomissari Villarejo.[11]