Tricho-hepato-crijevni sindrom

Triho–hepato–crijevni sindrom (Neizliječiva dojenačka dijareja s facijalnim dismorfizmom)[1]
Tipske abnormalnosti lica sa istaknutim čelom i obrazima, širokim korijenom nosa i široko razmaknutim očima. Abnormalne dlake su slabe, lahko se uklanjaju i slabo su pigmentirane.
Klasifikacija i vanjski resursi
OMIM	222470

Tricho-hepato-crijevni sindrom (THE), također poznat kao sindromski proljev ili fenotipska dijareja, je izuzetno rijedak kongenitalni poremećaj crijeva, koji se manifestuje kao neozdravljiva dijareja kod novorođenčadi sa unutarmaterničnim zastojem u rastu, bolešću kose i anomalijama lica.^[2] Mnogi također imaju bolest jetre i abnormalnosti imunskog sistema.^[2] Povezana malapsorpcija dovodi do pothranjenosti i neuspjeha u razvoju.^[2]

Smatra se da je to genetički poremećaj sa autosomno recesivnim obrascem nasljeđivanja, iako zaodgovorni geni nisu pronađeni i tačan uzrok ostaje nepoznat. Prognoza je loša; mnogi pacijenti umiru prije 5. godine (uglavnom od infekcija ili ciroze), iako većina pacijenata danas preživi uz intravensko hranjenje (parenteralna ishrana).

Simptomi

Triho-hepato-enterski sindrom je jedan poseban oblik neizlječive dijareje u djetinjstvu, koji se obično javlja u prvom mjesecu života. Ove bebe su obično rođene male za svoju dob i nastavljaju da doživljavaju neuspeh da napreduju, obično sa konačnim niskim rastom. Tipske crte lica uključuju istaknuto čelo i obraze, širok korijen [[nosa i široko razmaknute oči (hipertelorizam). Dlake su im vunaste, lako se uklanjaju i slabo pigmentirane. Bolest jetre je uglavnom prisutna kao ciroza ili fibroza, a bojenje može otkriti visok sadržaj gvožđa ćelija jetre (u skladu sa hemohromatozom).^[3] Većina evaluiranih pacijenata imala je određeni stepen smanjenja inteligencije.

Genetika

Čini se da je sindrom posljedica mutacija u genu tetratrikopeptidni ponavljajući domen 37 (TTC37) koji kodira protein tespin ili gen SKIV2L.^[4][5] Ovaj gen eksprimiran je u nadbubrežnim žlijezdama, amnionskoj tečnosti, mokraćnoj bešici, krvi, kosti, koštanoj srži, mozgu, cerviksu, vezivnom tkivu, ušima, epididimisu, očima srcu, crijevima, bubrezima, jetri, plućima, limfnim čvorovima, mliječnim žlijezdama, ustima, mišićima, živcima, jednjaku, jajnicima, gušterači, ždrijelu, posteljici, prostati, hipofizi, pluvačnim žlijezdama, testisima, štitnjači, krajnicima, timusu, dušniku, koži, maternici, slezeni, kičmena moždina, želudac i vaskularnom tkivu. Također je izražen u peritoneumskoj tečnoati i različitim embrionskim tkivima. Visoko je izražen u crijevima, plućima, limfnim čvorovima, hipofizi i vaskularnom tkivu. Ovaj gen je također poznat kao KIAA0372, MGC32587 i TPR ponavljajući protein 37.

Ovaj gen se nalazi na Crickovom (minus) lancu dugog kraka hromosoma 5 (5q15). Dug je 91.113 baza i kodira protein od 1.564 aminokiselinskih ostataka sa dvadeset tetratrikopeptidnih ponavljanja. Ima 43 egzona, od kojih egzoni 1, 2 i 3 nisu kodirjući. Predviđena molekulska težina proteina je 175,486 kiloDa, a njegova predviđena pI je 7,47. Njegova funkcija je nepoznata, ali može imati aktivnost adenilat-ciklaze i aktivnost adenilat-ciklaze koja reagira na kalcij i kalmodulin. Homolog je identificiran kod žabe (Xenopus tropicalis), miša (Mus musculus) i pacova (Rattus norvegicus) . Kod miša se ovaj gen nalazi na hromosomu 13.

Dijagnoza

Mikroskopska analiza dlake koja pokazuje lomove koji se nalaze na čvorovima u dlaci (trichorrhexis nodosa) i uzdužne lomove.

Tanko crijevo: biopsija pacijenta sa THE sindromom koji pokazuje tešku atrofiju resica sa intenzivnom infiltracijom mononjedarnih ćelija u lamina propria. (Ljubazošću prof. Michela Peuchmaura, bolnica Robert Debré, Pariz, Francuska)

Crte lica

Tipske crte lica su nisko postavljene uši, istaknute oči sa hipertelorizmom, širok ravan nos, istaknuto čelo i velika usta.

Jetra

Može postojati fibroza sa proliferacijom žučnih kanala, povremenim gigantskim ćelijama i regenerativnim parenhimskim čvorovima. Česta je sideroza.

Tanko crijevo

Mikroskopski pregled biopsije tankog crijeva kod ovih pacijenata pokazuje atrofiju resica sa niskom ili nikakvom infiltracijom monojedarnih leukocita lamina propria niti specifičnim abnormalnostima koji uključuje epitel. Količina atrofije vilusa ne objašnjava težinu dijareje.

Studije proteina ionskih transportera enterocita (izmjenjivač natrij-vodik 2, izmjenjivač natrij-vodik 3, akvaporin 7, natrij-jodidni simporter i vodi-kalij adenozin-trifosfataza) pokazao smanjenu ekspresiju ili pogrešnu lokalizaciju kod svih pacijenata sa različitim profilima za svakog.^[6]

Dlaka

Mikroskopska pokazuje uvijene dlake nejednake veličine i različitih oblika (pili torti, anizo– i poikilotrihoza), uzdužne lomove i lomove locirane na čvorovima (trichorrhexis nodosa). Skenirajuća elektronska mikroskopija može otkriti pupanje dlaka (trichorrhexis blastysis). Biohemijska analiza otkriva lomljivu dlaku sa nedostatkom sumpora (trihotiodistrofija; treba imati na umu da valovitost kose određuje disulfidna veza .

Trombociti

Trombociti mogu biti uvećani. Površinski povezan kanalni sistem poremećen je istaknutim tubulima i malim membranskim vezikulama. Alfa granule možda nedostaju u trombocitima. Uprkos ovim abnormalnostima, kod ovog sindroma nema povećane sklonosti krvarenju.

Ostalo

Više od 90% pacijenata ima imunoske defekte. Prijavljen je nizak nivo imunoglobulina, defekt u proizvodnji antitijela nakon vakcinacije, monoklonskii hiper IgA i nizak broj limfocita. U ovim slučajevima, nekim pacijentima može biti potrebna suplementacija imunoglobulinima.^[7]

Liječenje

Ne postoji specifičan tretman ili lijek. Pogođena djeca obično trebaju potpunu parenteralnu ishranu putem centralniog venskog katetera. Međutim, ako je moguće, treba izbjegavati daljnje pogoršanje oštećenja jetre. Dijareja će se vjerovatno nastaviti iako hrana prestane da prolazi kroz gastrointestinalni sistem.^[8] Njima se naknadno može upravljati i uspostaviti hranjenje putem sonde, a neki se mogu odviknuti od nutritivne podrške tokom adolescencije.

Epidemiologija

Procjenjuje se da triho-hepato-crijevni sindrom pogađa 1/300.000 do 1/400.000 živorođenih u Zapadnoj Evropi. Ovaj sindrom je prvi put prijavljen 1982. godine sa izvještajem o dvoje braće i sestara,^[9] a od 2008. u medicinskim časopisima bilo je oko 25 objavljenih slučajeva. Čini se da nema rasnih razlika u njegovom pojavljivanju. Možda je češći, kao i mnoge nasljedne bolesti, u područjima sa visokim nivoom srodstva.

Bilješke

1. Fabre A, André N, Breton A, Broué P, Badens C, Roquelaure B (mart 2007). "Intractable diarrhea with "phenotypic anomalies" and tricho-hepato-enteric syndrome: two names for the same disorder". Am. J. Med. Genet. A. 143 (6): 584–8. doi:10.1002/ajmg.a.31634. PMID 17318842. S2CID 39567209.
2. Goulet O, Vinson C, Roquelaure B, Brousse N, Bodemer C, Cézard JP (2008). "Syndromic (phenotypic) diarrhea in early infancy". Orphanet J Rare Dis. 3: 6. doi:10.1186/1750-1172-3-6. PMC 2279108. PMID 18304370.
3. Verloes A, Lombet J, Lambert Y, et al. (februar 1997). "Tricho-hepato-enteric syndrome: further delineation of a distinct syndrome with neonatal hemochromatosis phenotype, intractable diarrhea, and hair anomalies". Am. J. Med. Genet. 68 (4): 391–5. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19970211)68:4<391::AID-AJMG3>3.0.CO;2-P. PMID 9021008.
4. Fabre A, Martinez-Vinson C, Roquelaure B, Missirian C, André N, Breton A, Lachaux A, Odul E, Colomb V, Lemale J, Cézard JP, Goulet O, Sarles J, Levy N, Badens C (2011). "Novel mutations in TTC37 associated with tricho-hepato-enteric syndrome" (PDF). Hum Mutat. 32 (3): 277–281. doi:10.1002/humu.21420. PMID 21120949. S2CID 22834121.
5. Vardi I, Barel O, Sperber M, Schvimer M, Nunberg M, Field M, Ouahed J, Marek-Yagel D, Werner L, Haberman Y, Lahad A, Anikster Y, Rechavi G, Barshack I, McElwee JJ, Maranville J, Somech R, Snapper SB, Weiss B, Shouval DS (maj 2018). "Genetic and Structural Analysis of a SKIV2L Mutation Causing Tricho-hepato-enteric Syndrome". Dig Dis Sci. 63 (5): 1192–1199. doi:10.1007/s10620-018-4983-x. PMC 6167312. PMID 29484573.
6. Hartley JL, Zachos NC, Dawood B, Donowitz M, Forman J, Pollitt RJ, Morgan NV, Tee L, Gissen P, Kahr WH, Knisely AS, Watson S, Chitayat D, Booth IW, Protheroe S, Murphy S, de Vries E, Kelly DA, Maher ER (2010). "Mutations in TTC37 cause trichohepatoenteric syndrome (phenotypic diarrhea of infancy)". Gastroenterology. 138 (7): 2388–2398. doi:10.1053/j.gastro.2010.02.010. PMC 3166659. PMID 20176027.
7. Fabre, A., Martinez-Vinson, C., Goulet, O. et al. Syndromic diarrhea/Tricho-hepato-enteric syndrome. Orphanet J Rare Dis 8, 5 (2013). https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-5
8. Girault D, Goulet O, Le Deist F, et al. (juli 1994). "Intractable infant diarrhea associated with phenotypic abnormalities and immunodeficiency". J. Pediatr. 125 (1): 36–42. doi:10.1016/S0022-3476(94)70118-0. PMID 8021782.
9. Stankler L, Lloyd D, Pollitt RJ, Gray ES, Thom H, Russell G (mart 1982). "Unexplained diarrhoea and failure to thrive in 2 siblings with unusual facies and abnormal scalp hair shafts: a new syndrome". Arch. Dis. Child. 57 (3): 212–6. doi:10.1136/adc.57.3.212. PMC 1627586. PMID 7073301.

Reference

• Goulet O, Vinson C, Roquelaure B, Brousse N, Bodemer C, Cézard JP (2008). "Syndromic (phenotypic) diarrhea in early infancy". Orphanet J Rare Dis. 3: 6. doi:10.1186/1750-1172-3-6. PMC 2279108. PMID 18304370.