Receptor steroidnih hormona

Receptori steroidnih hormona nalaze se u jedru i citosolu, kao i na plaznatskoj membrani ciljnih ćelija. Oni su obično unutarćelijski receptori (obično citoplazmatski ili jedarni) i pokreću transdukciju signala za stroidne hormmone, što dovodi do promiene u ekspresiji gena tokom vremenskog perioda od sata do dana. Najbolje proučeni receptori steroidnih hormona su članovi jedarnih receptora potporodice 3 (NR3), koji uključuju receptore za estrogene (grupa NR3A)^[1] i 3-ketosteroidi (grupa NR3C).^[2] Pored jedarnih receptora, nekoliko G-protein spregnutih receptora i ionskih kanala djeluju kao površinski ćelijski receptori za određene steroidne hormone.

Tipovi

Jedarni receptori

Svi steroidni receptori iz porodice jedarnih receptora su faktori transkripcije. Ovisno o tipu receptora, oni se ili nalaze u citosolu i prelaze u ćelijsko jedro po aktiviranju ili ostaju u jedru čekajući da steroidni hormon uđe i aktivira ih. Ovo usvajanje u jedru olakšava signal nuklearne lokalizacije (NLS) koji se nalazi u zglobnoj regiji receptora. Ovo područje receptora prekrivaju proteini toplotnog šoka (HSP) koji vežu receptor, sve dok hormon nije prisutan. Nakon vezanja hormona, receptor se podvrgava konformacijskim promjenama, oslobađajući HSP, a receptor zajedno sa vezanim hormonom ulazi u jedro da djeluje nakon transkripcije.

Jedarni receptori
- Potporodica 3: nalik estrogenu
  - Grupa A: Estrogeni receptor (Spolni hormoni: Estrogeni)
    - 1: Estrogeni receptor-α (ERα; NR3A1, ESR1)
    - 2: Estrogeni receptor-β (ERβ; NR3A2, ESR2 ESR2)
  - Grupa C: 3-ketosteroidni receptori
    - 1: Glukokortikoidni receptor (GR; NR3C1 NR3C1) (Kortizol)
    - 2: Mineralokortikoidni receptor (MR; NR3C2 NR3C2) (Aldosteron)
    - 3: Progesteronski receptor (PR; NR3C3, PGR PGR) (Spolni hormoni: Progesteron)
    - 4: Androgeni receptor (AR; NR3C4, AR AR) (Spolni hormoni: Testosteron)

Struktura

Unutarćelijski receptori steroidnog hormona imaju zajedničku strukturu od četiri jedinice koje su funkcionalno homologne, takozvane "domene":

Varijabilni domen': Počinje na N-kraju i najpromenljiviji je domen između različitih receptora. (GR; NR3C1) (Kortizol)

- - - 2: Mineralokortikoidni receptor (MR; NR3C2) (Aldosteron)
    - 3: Progesteronski receptor (PR; NR3C3, PGR)(Spolni hormoni: Progesteron)
    - 4: Androgeni receptor (AR; NR3C4, AR) (Spolni hormoni: Testosteron)

DNK-vezujući domen': Ovaj centralno smješteni, visoko konzerviran domen vezanja DNK (DBD) sastoji se od dva neponovljiva globulska motiva ^[3] gdje je cink koordiniran sa četiri cisteina i bez ostataka histidina. Njihova sekundarna i tercijarna struktura razlikuje se od one kod klasičnih cinkovih prstiju.^[4] Ova regija kontrolira koji će se gen aktivirati. Na DNK stupa u interakciju sa elementom hormonskog odgovora (HRE).
Regija šarke: Ovo područje kontrolira kretanje receptora do jedra.
Hormonskovezujuć domen: Umjereno očuvani ligand- vezujući domen (LBD) može sadržavati signal jedarne lokalizacije, aminokiselinske sekvence sposobne za vezanje šaperona i dijelove interfejsa za dimerizaciju. Takvi su receptori usko povezani sa šaperonima (naime, proteini toplotnog šoka hsp90 i hsp56), koji su potrebni za održavanje svoje neaktivne (ali receptivne) citoplazmatske konformacije. Na kraju, ovi domeni nalaze se na C-kraju. Kraj povezuje molekulu sa svojim parom u homodimeru ili heterodimeru. To može uticati na veličinu odgovora.

Mehanizam djelovanja

Genomski

Ovisno o mehanizmu djelovanja i potćelijskoj distribuciji, jedarni receptori mogu se uvrstiti u najmanje dvije klase.^[5]^[6] Jedarni receptori koji vežu steroidne hormone klasifcirani su kao receptori tipa I. Samo receptori tipa I imaju protein toplotnog šoka (HSP), povezan sa neaktivnim receptorom koji će se osloboditi kada receptor stupi u interakciju s ligandom. Receptori tipa I mogu se naći u homodimernim ili heterodimernim oblicima. Jedarni receptori tipa II nemaju HSP, a za razliku od klasičnih receptora tipa I nalaze se u ćelijskom jedru.

Slobodni (tj. nevezani) steroidi ulaze u ćelijsku citoplazmu i stupaju u interakciju sa svojim receptorima. U ovom procesu protein toplotnog šoka se disocira, a aktivirani kompleks receptor-ligand translocira u jedro. Također je povezan sa EAAT-ovima

Nakon vezanja za ligand (steroidni hormon), steroidni receptori često formiraju proteinske dimere. U jedru, kompleks deluje kao faktor transkripcije, povećavajući ili suzbijajući transkripciju određenih gena svojim djelovanjem na DNK.

Receptori tipa II nalaze se u jedru. Dakle, njihovi ligandi prolaze kroz ćelijsku membranu i citoplazmu i ulaze u jedro, gdje aktiviraju receptor bez oslobađanja HSP. Aktivirani receptor stupa u interakciju s elementom hormonskog odgovora i započinje proces transkripcije kao kod receptora tipa I.

Negenomski

Pokazalo se da ćelijska membrana povećava aktivnost aldosteronskih receptora, bazolateralnih Na / K ATPaza, ENaC natrijevih kanala i ROMK kalijskih kanala glavne ćelije u distalnoj tubuli i sabirnom kanalu nefrona (kao i u debelom crijevu i možda u znojnim žlijezdama).

Postoje neki dokazi da se određeni receptori za steroidni hormon mogu proširiti kroz dvoslojne lipidne membrane na površini ćelija i da mogu biti u interakciji s hormonima koji ostaju izvan ćelija.^[7]

Receptori steroidnih hormona mogu takođe funkcionirati izvan jedra i povezati se sa proteinima transdukcije citoplazmatskog signala kao što su PI3k i Akt-kinaza.^[8]

Ostali

Nova klasa receptora steroidnih hormona nedavno je razjašnjena, a nalaze se na ćelijskoj membrani. Nova istraživanja sugeriraju da su zajedno sa dobro dokumentiranim unutarćelijskim receptorima prisutni i receptori ćelijske membrane za nekoliko steroidnih hormona te da su njihovi ćelijski odgovori mnogo brži od unutarćelijskih receptora.^[9]

G protein-spregnuti receptori

GPCR povezani proteini najvjerovatnije stupaju u interakciju sa steroidnim hormonima putem konsenzusa aminokiselina koji se uobičajeno smatra kao mjesto prepoznavanja i interakcije holesterola. Otprilike trećina GPCR-ova klase A sadrži ovu sekvencu. Sami steroidni hormoni međusobno se dovoljno razlikuju da ne utiču svi na sve GPCR-spregnute proteine. Međutim, sličnosti između steroidnih hormona i receptora čine vjerojatnim argument da svaki receptor može reagirati na više steroidnih hormona ili da bi svaki hormon mogao uticati na više receptora. To je suprotno uobičajenom modelu postojanja jedinstvenog receptora za svaki jedinstveni.^[10]

Poznato je da najmanje četiri različita GPCR-spregnuta proteina reagiraju na steroidne hormone. G-protein spregnuti receptor 30 (GPR30) veže estrogen, receptor membranskog progestina (mPR) veže progesteron, porodica G-protein spregnutih receptora grupe C, član 6 grupe 6 (GPRC6A) veže androgene i receptor povezan sa hormonima štitnjače i receptorima 1 u tragovima amina (TAAR1) veže hormon štitnjače (iako tehnički nisu steroidni hormoni, hormoni štitnjače ovdje se mogu grupirati jer njihovi receptori pripadaju natporodici jedarnih receptora). Kao primjer učinka ovih GPCR-spregnutih proteina uzmima se GPR30. GPR30 veže estrogen, a nakon toga ovaj put aktivira adenilil-ciklazu i receptor za epidermni faktor rasta. Rezultat je vazodilatacija, ponovna zaštita, razvoj mliječnih žlijezda.^[10]

Sulfatirane steroide i žučne kiseline takođe otkrivaju vomeronazalni receptori, posebno porodica V1.^[11]^[12]^[13]

Ionski kanali

Neuroaktivni steroidi vežu se i moduliraju aktivnost nekoliko ionskih kanala, uključujući GABA_A,^[14]^[15]^[16]^[17] NMDA,^[18] i sigma receptore.^[19]

Utvrđeno je da steroid progesteron modulira aktivnost CatSper (kation spermskih kanala) naponski graničnih Ca²⁺ kanala. Budući da jajašca oslobađaju progesteron, sperma ga može koristiti kao signal za usmjeravanje plivanja prema jajima (hemotaksija).^[20]^[21]

Kompleks SHBG/SHBG-R

Smatra se da globulin vezan za spolni hormon (SHBG) uglavnom funkcionira kao transporter i rezervoar za estradiol i testosteronski spolni hormon. Međutim, također je pokazano da se SHBG može vezati za receptor na površini ćelije (SHBG-R). SHBG-R nije u potpunosti okarakteriziran. Podskupina steroida može se vezati za SHBG / SHBG-R kompleks, što rezultira aktivacijom adenilil-ciklaze i sintezom drugog glasnika cAMP-a.^[22] Stoga se čini da kompleks SHBG / SHBG-R djeluje kao transmembranski steroidni receptor koji je sposoban da prenosi signale u unutrašnjost ćelija.

Također pogledajte

Reference

^ Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (Dec 2006). "International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors". Pharmacological Reviews. 58 (4): 773–81. doi:10.1124/pr.58.4.8. PMID 17132854.
^ Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, Hochberg RB, McKay L, Renoir JM, Weigel NL, Wilson EM, McDonnell DP, Cidlowski JA (Dec 2006). "International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors" (PDF). Pharmacological Reviews. 58 (4): 782–97. doi:10.1124/pr.58.4.9. PMID 17132855. Arhivirano s originala (PDF), 28. 2. 2019. Pristupljeno 10. 2. 2021.
^ PDB 1HCQ; Schwabe JW, Chapman L, Finch JT, Rhodes D (Nov 1993). "The crystal structure of the estrogen receptor DNA-binding domain bound to DNA: how receptors discriminate between their response elements". Cell. 75 (3): 567–78. doi:10.1016/0092-8674(93)90390-C. PMID 8221895.
^ Evans RM (maj 1988). "The steroid and thyroid hormone receptor superfamily". Science. 240 (4854): 889–95. Bibcode:1988Sci...240..889E. doi:10.1126/science.3283939. PMC 6159881. PMID 3283939.
^ Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (Dec 1995). "The nuclear receptor superfamily: the second decade". Cell. 83 (6): 835–9. doi:10.1016/0092-8674(95)90199-X. PMC 6159888. PMID 8521507.
^ Novac N, Heinzel T (Dec 2004). "Nuclear receptors: overview and classification". Current Drug Targets. Inflammation and Allergy. 3 (4): 335–46. doi:10.2174/1568010042634541. PMID 15584884.
^ Luconi M, Francavilla F, Porazzi I, Macerola B, Forti G, Baldi E (Aug 2004). "Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens". Steroids. 69 (8–9): 553–9. doi:10.1016/j.steroids.2004.05.013. PMID 15288769.
^ Aquila S, Sisci D, Gentile M, Middea E, Catalano S, Carpino A, Rago V, Andò S (Mar 2004). "Estrogen receptor (ER)alpha and ER beta are both expressed in human ejaculated spermatozoa: evidence of their direct interaction with phosphatidylinositol-3-OH kinase/Akt pathway". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (3): 1443–51. doi:10.1210/jc.2003-031681. PMID 15001646.
^ Norman AW, Mizwicki MT, Norman DP (Jan 2004). "Steroid-hormone rapid actions, membrane receptors and a conformational ensemble model". Nature Reviews. Drug Discovery. 3 (1): 27–41. doi:10.1038/nrd1283. PMID 14708019. Referenca sadrži prazan nepoznati parametar: |1= (pomoć)
^ ^a ^b Wang C, Liu Y, Cao JM (2014). "G protein-coupled receptors: extranuclear mediators for the non-genomic actions of steroids". International Journal of Molecular Sciences. 15 (9): 15412–25. doi:10.3390/ijms150915412. PMC 4200746. PMID 25257522.
^ Lee D, Kume M, Holy TE (decembar 2019). "Sensory coding mechanisms revealed by optical tagging of physiologically defined neuronal types". Science. 366 (6471): 1384–1389. Bibcode:2019Sci...366.1384L. doi:10.1126/science.aax8055. PMC 7591936. PMID 31831669.
^ Haga-Yamanaka S, Ma L, He J, Qiu Q, Lavis LD, Looger LL, Yu CR (juli 2014). "Integrated action of pheromone signals in promoting courtship behavior in male mice". eLife. 3: e03025. doi:10.7554/eLife.03025. PMC 4107909. PMID 25073926.
^ Wong WM, Cao J, Zhang X, Doyle WI, Mercado LL, Gautron L, Meeks JP (maj 2020). "Physiology-forward identification of bile acid-sensitive vomeronasal receptors". Sci Adv. 6 (22): eaaz6868. doi:10.1126/sciadv.aaz6868. PMC 7259934. PMID 32523992.
^ Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (maj 1986). "Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor". Science. 232 (4753): 1004–7. doi:10.1126/science.2422758. PMID 2422758.
^ Herd MB, Belelli D, Lambert JJ (Oct 2007). "Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABA(A) receptors". Pharmacology & Therapeutics. 116 (1): 20–34. arXiv:1607.02870. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007. PMID 17531325.
^ Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG (Nov 2006). "Endogenous neurosteroids regulate GABAA receptors through two discrete transmembrane sites". Nature. 444 (7118): 486–9. Bibcode:2006Natur.444..486H. doi:10.1038/nature05324. PMID 17108970.
^ Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (maj 1990). "Neurosteroids act on recombinant human GABAA receptors". Neuron. 4 (5): 759–65. doi:10.1016/0896-6273(90)90202-Q. PMID 2160838.
^ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (Sep 1991). "Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate receptor". Molecular Pharmacology. 40 (3): 333–6. PMID 1654510. Arhivirano s originala (abstract), 13. 10. 2008. Pristupljeno 10. 2. 2021.
^ Maurice T, Junien JL, Privat A (Feb 1997). "Dehydroepiandrosterone sulfate attenuates dizocilpine-induced learning impairment in mice via sigma 1-receptors". Behavioural Brain Research. 83 (1–2): 159–64. doi:10.1016/S0166-4328(97)86061-5. PMID 9062676.
^ Strünker T, Goodwin N, Brenker C, Kashikar ND, Weyand I, Seifert R, Kaupp UB (Mar 2011). "The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm". Nature. 471 (7338): 382–6. Bibcode:2011Natur.471..382S. doi:10.1038/nature09769. PMID 21412338. Sažetak – Nature News.
^ Lishko PV, Botchkina IL, Kirichok Y (Mar 2011). "Progesterone activates the principal Ca2+ channel of human sperm". Nature. 471 (7338): 387–91. Bibcode:2011Natur.471..387L. doi:10.1038/nature09767. PMID 21412339.
^ Rosner W, Hryb DJ, Kahn SM, Nakhla AM, Romas NA (Mar 2010). "Interactions of sex hormone-binding globulin with target cells". Molecular and Cellular Endocrinology. 316 (1): 79–85. doi:10.1016/j.mce.2009.08.009. PMID 19698759.