Bolest se može klasificirati prema obrascu znakova i simptoma ili genetičkom uzroku. Njen najčešći i najteži oblik jest klasični tip, koji se pojavljuje ubrzo nakon rođenja. Dok god se ne liječi, pojavljuju se progresivni simptomi u neprekidnom nizu. Različiti oblici poremećaja mogu se očitovati tek kasnije u djetinjstvu, s manje ozbiljnim simptomima koji se mogu pojaviti samo u vrijeme posta, stresa ili bolesti, ali i dalje uključuju mentalne i fizičke probleme ako se ne liječe.
Potkategorije MSUD-a:
Klasični MSUD
Intermedijerni MSUD
Intermitentni MSUD
MSUD koji reagira na tiamin
Općenito, većina pacijenata klasificira se u jednu od ove četiri kategorije, ali neki pacijenti pogođeni MSUD-om ne odgovaraju kriterijima za navedene pododjeljke i smatraju se neklasificiranim MSUD-om.[4]
Znaci i simptomi
Bolest je nazvana zbog prisustva mirisa slatkog mirisa, slično javorov sirup, kada osoba uđe u metaboličku krizu. Zajedno sa mirisom koji je prisutan u ušnom vosku pogođene osobe tokom metaboličke krize. U populacijama kojima je javorov sirup nepoznat, aromu se može uporediti sa piskavicama, a konzumacija piskavice može prenijeti aromu u urin.[5]
Simptomi MSUD variraju između pacijenata i u velikoj su mjeri povezani s količinom preostale aktivnosti enzima.
Klasični MSUD
Dojenčad s klasičnim MSUD-om ispoljava suptilne simptome u prvih 24–48 sati. Suptilni simptomi uključuju loše hranjenje, bilo bočicom ili dojkom, letargiju i razdražljivost. Dojenče tada ima povećane žarišne neurološke znakove. Ovi znakovi uključuju atetoide, hipertoniju, spazme i opistotonus koji dovode do konvulzija i kome. Ako se MSUD ne liječi, pojavit će se centralna neurološka funkcija i respiratorna insuficijencija, što će dovesti do smrti. Iako se MSUD može stabilizirati, još uvijek postoje prijetnje metaboličkom dekompenzacijom i gubitkom koštane mase, što može dovesti do osteoporoza, pankreatitisa i unutarkranijske hipertenzije. Dodatni znakovi i simptomi koji se mogu povezati s klasičnim MSUD-om uključuju intelektualna ograničenja i probleme u ponašanju.[4]
Intermedijarni MSUD
Ovaj MSUD ima veći nivo preostale aktivnosti enzima od klasičnog MSUD. Većina djece sa intermedijarnim MSUD-om dijagnosticira se u dobi između pet mjeseci i sedam godina. Simptomi povezani s klasičnim MSUD-om također se pojavljuju i u ovom MSUD-u.
Intermitentni MSUD
Suprotno klasičnom i srednjem MSUD-u, osobe s isprekidanim MSUD-om (na mahove) imat će normalan rast i intelektualni razvoj. Simptomi letargije i karakterističnog mirisa javorovog sirupa pojavit će se kada pogođeni doživi stres, ne jede ili razvije infekciju. Metabolička kriza koja dovodi do napada, u kojem je i oštećenja mozga i dalje je moguća.[4]
MSUD s reakcijom na tiamin
Simptomi povezani s MSUD sa odgovorom na tiamin slični su intermedijarnim MSUD-ima. Novorođenčad se rijetko javlja sa simptomima.[4]
Ova četiri gena proizvode proteine koji zajedno djeluju kao kompleks alfa-keto kiselina razgranatog lanca dehidrogenaze. Kompleks je neophodan za razgradnju aminokiselina leucin, izoleucin i valin. Prisutni su u određenoj količini u gotovo svim vrstama hrane, ali posebno, proteinima bogatoj hrani, kao što su mliječni proizvodi, meso, riba, soja, gluten, jaja, orasi, integrakno zrno, sjeme, avokado, alge, jestive morske alge, grah i mahunarke. Mutacija bilo kojeg od ovih gena smanjuje ili eliminira funkciju enzimskog kompleksa, sprečavajući normalno razgradnju izoleucina, leucina i valina. Kao posljedica, ove aminokiseline i njihovi nusproizvodi nakupljaju se u tijelu. Budući da je visok nivo ovih supstanci toksičan za mozak i druge organe, ova nakupina dovodi do ozbiljnih medicinskih problema povezanih s bolešću urina javorovog sirupa.
Ovo stanje ima obrazac autosomnog recesivnog nasljeđivanja, što znači da se oštećeni gen nalazi na autosomu, a dvije kopije gena – po jedna od svakog roditelja – moraju se naslijediti da potomak bude pogođen poremećajem. Roditelji djeteta s autosomno recesivnim poremećajem su nositelji jedne kopije oštećenog gena, ali poremećaj obično na njih ne utječe.
Patofiziologija
MSUD je metabolički poremećaj uzrokovan nedostatkom kompleksa alfa-keto kiseline razgranatog lanca dehidrogenaze (BCKAD), što dovodi do nakupljanja aminokiselina razgranatog lanca (leucin, izoleucin i valin) i njihovih toksičnih nusproizvoda (ketokiseline) u krvi i urinu. Nakupljanje ovih BCAAS dovest će do mirisa javorovog sirupa koji je povezan s MSUD. BCKAD kompleks započinje razgradnjom leucina, izoleucina i valina upotrebom aminotransferaze granatog lanca u njihove relevantne α-ketokiseline. Drugi korak uključuje pretvaranje α-ketokiselina u acetoacetat, acetil-CoA i sukcinil-CoA, oksidativnom dekarboksilacijom α-ketokiselina. BCKAD kompleks sastoji se od četiri naznačene podjedinice E1α, E1β, E2 i E3. Podjedinica E3 je također komponenta kompleksa piruvat dehidrogenaze i kompleksa oksoglutarat dehidrogenaze.[8] MSUD može nastati kao posljedica mutacija bilo kojeg gena koji kodira ove enzimske podjedinice, E1α, E1β, E2 i E3. Mutacije ovih enzimskih podjedinica dovešće do BCKAD kompleksa koji neće moći razgraditi leucin, izoleucin i valin. Razine ovih aminokiselina razgranatog lanca postat će povišene i dovesti do simptoma povezanih s MSUD-om. Razine glutamata održavaju se u mozgu pomoću BCAA metaboličkih funkcija i ako se ne održavaju pravilno, mogu dovesti do neuroloških problema, koji se vide kod osoba sa MSUD-om. Pokazano je i da visoke razine leucina utiču na homeostazu vode unutar subkorteksne sive mase, što dovodi do cerebralnog edema, koji se javlja kod pacijenata s MSUD-om, ako se ne liječe.
Dijagnoza
Prije lahke dostupnosti mjerenja aminokiselina u plazmi, dijagnoza se obično postavljala na osnovu sugestivnih simptoma i mirisa. Pogođene osobe sada se često identificiruju sa karakterističnim povišenjima aminokiselina u plazmi, koje nemaju karakterističan miris. Spoj koji je odgovoran za miris je sotolon.[7]
Dana 9. maja 2014. godine, Nacionalni odbor za skrining u Velikoj Britaniji (UK NSC) objavio je svoju preporuku da se u svakoj novorođenoj bebi u Velikoj Britaniji izvrši pregled daljnjih četiri genska poremećaja kao dio njegovog NHS programa za pregled krvi novorođene, uključujući bolest mokraćne sa bojom javorovog sirupa.[9] Procjenjuje se da bolest pogađa 1/185.000 novorođenčadi širom svijeta, a učestalost se povećava s određenim nasljedstvom.[3]
Skrining novorođenčadi na bolest mokraće javorovog sirupa uključuje analizu krvi novorođenčadi starih 1-2 dana putem tandemske masene spektrometrije. Koncentracija leucina i izoleucina u krvi mjeri se u odnosu na druge aminokiseline kako bi se utvrdilo da li novorođenče ima visok nivo aminokiseline razgranatog lanca. Kada novorođenče napuni 2-3 dana, koncentracija aminokiselina razgranatog lanca poput leucina u krvi veća je od 1.000 μmol /L i koriste se alternativni metodi skrininga. Umjesto toga, urin novorođenčeta analizira se na razine razgranatog lanca alfa-hidroksikiselina i alfa-ketokiselina.[7]
Količina i tip aktivnosti enzima kod pogođene osobe s MSUD-om odredit će s kojom će se klasifikacijom pogođena osoba identificirati:
Klasični MSUD: Manje od 2% normalne aktivnosti enzima
Intermedijarni MSUD: 3-8% normalne aktivnosti enzima
Intermitentni MSUD: 8-15% normalne aktivnosti enzima
MSUD koji reagira na tiamin: Velike doze tiamina povećavaju enzimsku aktivnost.[10]
Prevencija
Ne postoje metodi za sprečavanje manifestacije patologije MSUD u novorođenčadi sa dvije oštećene kopije gena BCKD. Međutim, genetički savjetnici mogu se konsultirati sa parovima kako bi provjerili bolest putem DNK testiranja. DNK testiranje je također dostupno za identifikaciju bolesti kod nerođenog djeteta u maternici.[11]
Liječenje
Nadgledanje
Održavanje MSUD-a pod kontrolom zahtijeva pažljivo praćenje hemijskih pokazatelja krvi, kod kuće i u bolnici. DNPH ili specijalizovana urinska test traka mjerne skale mogu se koristiti za testiranje pacijentovog urina na ketone (znake metaboličke dekompenzacije), kada je vjerovatno ili postoji sumnja na metabolički stres. Testovi prsta obavljaju se redovno i šalju u laboratoriju, da bi se odredili nivoi leucina, izoleucina i valina u krvi. Preporučuju se redovnw metaboličke konsultacije, uključujući vađenje krvi za potpunu nutritivnu analizu, posebno tokom puberteta i perioda brzog rasta. Upravljanje MSUD-om uključuje i posebno prilagođenu metaboličku formulu, modificiranu prehranu i mjere opreza u načinu života kao što su izbjegavanje umora i infekcija, kao i redovno konzumiranje dovoljnih kalorija proporcionalno fizičkom stresu i naporu. Bez dovoljno kalorija, katabolizam mišićnih proteina rezultirat će metaboličkom krizom. Oni koji boluju od MSUD-a moraju biti hospitalizirani zbog intravenske infuzije šećera i nosnoželudačnog hranjenja adaptiranim mlijekom, u slučaju metaboličke dekompenzacije ili nedostatka apetita, proljeva ili povraćanje. Izbjegavanje hrane, odbacivanje adaptiranog mlijeka i izbirljiva prehrana zajednički su problemi s MSUD-om. Neki pacijenti će možda trebati dobiti cijelu ili dio svoje svakodnevne prehrane kroz cijev za hranjenje.
Dijeta s pažljivo kontroliranim nivoima aminokiselinaleucin, izoleucin i valin mora se održavati cijelo vrijeme kako bi se spriječila neurološka oštećenja. Budući da se ove tri aminokiseline javljaju u svim prirodnim proteinima, a većina prirodnih namirnica sadrži nešto proteina, svaki unos hrane mora se pažljivo nadzirati, a svakodnevni unos proteina izračunavati na kumulativnoj osnovi, kako bi se osiguralo da nivo individualne tolerancije nije premašen bilo kada. Kako je MSUD dijeta toliko ograničena na proteine, a adekvatni proteini su potrebni za sve ljude, prilagođena metabolička formula koja sadrži sve ostale esencijalne aminokiseline, kao i sve vitamine, minerala, omega-3 masne kiseline i elemente u tragovima (kojih možda nedostaje zbog ograničenog raspona dozvoljene hrane), bitni su aspekt upravljanja MSUD-om. Oni dopunjuju prirodni unos hrane za pacijenta sa MSUD-om, kako bi udovoljio normalnim prehrambenim potrebama, bez nanošenja štete.[13] Ako se iz prirodne hrane ne mogu dobiti odgovarajuće kalorije, bez prekoračenja tolerancije na proteine, mogu se propisati specijalizirani proizvodi s niskim udjelom proteina, poput mješavina za pečenje na bazi škroba, imitacije pirinča i tjestenine, često uz ugljikohidratni prah bez proteina koji se dodaje hrani i/ili piću i povećana u vrijeme metaboličkog stresa. Pacijenti s MSUD-om s MSUD-om koji reagira na tiamin mogu imati dijetu s većim unosom proteina, uz primjenu visokih doza tiamina, kofaktora enzima koji uzrokuje stanje. Tipska količina doziranja MSUD-a koji reagira na tiamin ovisi o prisutnoj aktivnosti enzima i može varirati od 10 mg–100 mg dnevno.
Transplantacija jetre
Obično pacijente s MSUD-om nadgleda dijetetičar. Transplantacija jetre je opcija liječenja koja može u potpunosti i trajno normalizirati metaboličku funkciju, omogućavajući ukidanje prehrambenih dodataka i strogo praćenje biohemijskih pokazatelja i unosa kalorija, opuštanje mjera opreza u vezi s MSUD-om i neograničenu prehranu. Ovaj postupak je najuspješniji kada se izvodi u mladosti, a odvikavanje od imunosupresiva može biti dugoročno moguće. Međutim, operacija je glavni poduhvat koji zahtijeva opsežnu hospitalizaciju i rigorozno poštivanje režima sužavanja upotrebe lijekova. Nakon transplantacije, rizik od periodičnog odbacivanja uvijek će postojati, kao i potreba za određenim stupnjem cjeloživotnog praćenja u tom pogledu. Uprkos normalizaciji kliničke slike, transplantacija jetre ne smatra se lijekom za MSUD. Pacijent će i dalje nositi dvije kopije mutiranog gena BKAD u svakoj od vlastitih ćelija, što posljedično i dalje neće moći proizvesti nedostajući enzim. Oni će i dalje prenositi po jednu mutiranu kopiju gena na svako svoje biološko dijete. Kao velika operacija, sam postupak transplantacije također nosi standardne rizike, iako su šanse za njegov uspjeh jako povećane kada je jedina indikacija za to urođena greška metabolizma. U slučaju odsustva transplantacije jetre, diojeta oboljelih od MSUD mora se strogo i trajno pridržavati. Međutim, u oba scenarija liječenja, uz pravilno upravljanje, oboljeli mogu živjeti zdrav, normalan život bez trpljenja ozbiljnih neuroloških oštećenja povezanih s bolešću.
Trudnoća
Kontrola metabolizma je vitalna tokom trudnoće žena s MSUD-om. Da bi se spriječile štetne abnormalnosti u razvoju embriona ili fetusa, potrebno je prilagoditi prehranu i pažljivo i često pratiti majčine koncentracije aminokiselina. Nedostatak aminokiselina može se otkriti praćenjem rasta fetusa, što je neophodno za pomno praćenje razvoja.[7]
Prognoza
Ako se MSUD ne liječi, smrt će nastati zbog zatajenja centralne neurološke funkcije i respiratornog zatajenja. Rano otkrivanje, prehrana s niskim sadržajem aminokiselina razgranatog lanca i pomno praćenje hemijskih pokazatelja krvi mogu dovesti do dobre prognoze sa malo ili nimalo abnormalnih dešavanja. Prosječni intelektualni razvoj je ispod opće populacije, a težina deficita povezana je s vremenom kada je stanje ostalo nedijagnosticirano i efikasnošću dijetetske kontrole, uključujući one tokom metaboličkih kriza.[12]
Epidemiologija
Bolest urina od javorovog sirupa (MSUD) rijedak je nasljedni metabolički poremećaj. Njegova prevalencija u populaciji Sjedinjenih Država iznosi približno 1 novorođenče od 180.000 živorođenih. Međutim, u populacijama u kojima postoji veća učestalost krvnog srodstva, poput Menonita u Pensilvaniji ili Amiša, učestalost MSUD je znatno veća kod 1/176 živorođenih. U Austriji, jedno novorođenče od 250.000 živorođenih nasljeđuje MSUD.[14] Također se vjeruje da ima veću prevalenciju u određenim populacijama dijelom i zbog efekta osnivača[15] budući da MSUD ima mnogo veću prevalenciju kod djece porijeklom od Amiša, Menonita i Jevreja.[16][17][18]
Pravci istraživanja
Genska terapija
Genska terapija za prevladavanje genetičkih mutacija koje uzrokuju MSUD već je dokazana kao sigurna u studijama na životinjama s MSUD-om. Genska terapija uključuje zdravu kopiju gena koji uzrokuje MSUD i koja se ubacuje u virusni vektor. Vektor adeno-asocirani virus se isporučuje pacijentu intravenski. Hepatociti će uzeti vektor i funkcionalne kopije pogođenog gena će biti eksprimirani kod MSUD pacijenta. To će omogućiti pravilno razgradnju BCAA i spriječiti nakupljanje toksičnih proizvoda.[19]
Terapija fenilbutiratom
Pokazalo se da natrij-fenilacetat/benzoat ili natrij-fenilbutirat smanjuju BCAA u kliničkom ispitivanju provedenom u februaru 2011. Tretman fenilbutiratom smanjio je koncentraciju BCAA u krvi i odgovarajući BCKA u krvi kod određenih grupa MSUD pacijenata i mogao bi biti dodatni tretman.[20]
^ abcdStrauss, Kevin A.; Puffenberger, Erik G.; Morton, D. Holmes (1. 1. 1993). Pagon, Roberta A.; Adam, Margaret P.; Ardinger, Holly H.; Wallace, Stephanie E.; Amemiya, Anne; Bean, Lora J.H.; Bird, Thomas D.; Fong, Chin-To; Mefford, Heather C. (ured.). Maple Syrup Urine Disease. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID20301495.
^Hallam P, Lilburn M, Lee PJ (2005). "A new protein substitute for adolescents and adults with maple syrup urine disease (MSUD)". J. Inherit. Metab. Dis. 28 (5): 665–672. doi:10.1007/s10545-005-0061-6. PMID16151896. S2CID24718350.
^Jaworski MA, Severini A, Mansour G, Konrad HM, Slater J, Henning K, Schlaut J, Yoon JW, Pak CY, Maclaren N, et al. (1989). "Genetic conditions among Canadian Mennonites: evidence for a founder effect among the old country (Chortitza) Mennonites". Clin Invest Med. 12 (2): 127–141. PMID2706837.
^Puffenberger EG (2003). "Genetic heritage of Old Order Mennonites in southeastern Pennsylvania". Am J Med Genet C Semin Med Genet. 121 (1): 18–31. doi:10.1002/ajmg.c.20003. PMID12888983. S2CID25317649.
