Ahondroplazija je uzrokovana mutacijom gena receptora faktora rasta fibroblasta 3 (FGFR3).[2] Ovaj gen je uglavnom odgovoran za stvaranje proteina, receptor faktora rasta fibroblasta 3. Taj protein doprinosi proizvodnji kolagena i drugih strukturnih komponenti u tkivima i kostima.[3] Kada je gen FGFR3 mutiran, ometa način na koji ovaj protein stupa u interakciju s faktorima rasta, što dovodi do komplikacija s proizvodnjom kostiju. Hrskavica nije u stanju da se u potpunosti razvije u kost, zbog čega je osoba neproporcionalno niža.
U normalnom razvoju FGFR3 ima negativan regulatorni učinak na rast kostiju. Kod ahondroplazije, mutirani oblik receptora je konstitutivno aktivan i to dovodi do ozbiljnog skraćenja kostiju. Efekat je genetički dominantan, pri čemu je jedna mutantna kopija gena FGFR3 dovoljna da izazove ahondroplaziju, dok su dvije kopije mutantnog gena uvijek fatalne (recesivno smrtonosne) prije ili neposredno nakon rođenja (poznat kao smrtonosni alel). Ovo se događa zbog respiratorne insuficijencije usljed nerazvijenih rebara.[1] Osoba sa ahondroplazijom tako ima 50% šanse da prenese gen za patuljastost na svakog od svojih potomaka. Osobe sa ahondroplazijom mogu se roditi od roditelja koji nemaju to stanje zbog spontane mutacije.[4]
Ahondroplazija se može naslijediti autosomnom dominacijom. U parovima u kojima jedan partner ima ahondroplaziju postoji 50% šanse da će bolest prenijeti na svoje dijete u svakoj trudnoći. U situacijama kada oba roditelja imaju ahondroplaziju, postoji 50% šanse da će dijete imati ahondroplaziju, 25% šanse da dijete neće, i 25% šanse da će dijete naslijediti gen od oba roditelja što rezultira „dvostrukim dominacijama i dovodi do teške ili smrtonosne koštane displazije.[5]
Ahondroplazija se može otkriti prije rođenja pomoću prenatalno, ultrazvukom. DNK testiranje može se obaviti prije rođenja da bi se otkrila homozigotnost, gdje su dvije kopije mutantnog gena naslijeđene, što je smrtonosno stanje koje dovodi do mrtvorođenih. Kliničke karakteristike uključuju megalocefaliju, kratke udove, istaknuto čelo, torakoslabinsku kifozu i hipoplaziju sredine lica.[6] Mogu se uočiti komplikacije poput zubne malokluzije, hidrocefalusa i ponavljajućih upalasrednjeg uha.[6]
Liječenje
Ne postoji poznati lijek za ahondroplaziju, iako je pronađen uzrok mutacije receptora faktora rasta. Iako ga koriste oni bez ahondroplazije za pomoć u rastu, ljudski hormon rasta ne pomaže ljudima s ahondroplazijom, koja uključuje drugačiji hormonski put. Obično se najbolji rezultati postižu u prvoj i drugoj godini terapije.[7] Nakon druge godine terapije hormonom rasta, koristan rast kostiju se smanjuje,[8] tako da terapija nije zadovoljavajući dugotrajni tretman.
Eksperimentalni lijek pod nazivom Vosoritide pokazao se obećavajućim u 3. fazi ispitivanja na ljudima, iako su njegovi dugoročni efekti nepoznati.[9]
Kontroverzna operacija produženja povećava dužinu nogu i ruku nekoga sa ahondroplazijom.[10]
Epidemiologija
Ahondroplazija je jedno od nekoliko kongenitalnih stanja sa sličnim manifestacijama, kao što su osteogenesis imperfecta, multipla epifizna displazija tarda, ahondrogeneza, osteopetroza i tanatoforna displazija. Ovo otežava procjenu prevalencije, s promjenjivim i subjektivnim dijagnostičkim kriterijima tokom vremena. Jedna detaljna i dugotrajna studija u Nizozemskoj otkrila je da je prevalencija utvrđena pri rođenju bila samo 1,3/100.000 živorođenih.[11] U jednoj drugoj studiji nađena je stopa od 1/10.000.[11]
^Aviezer, David; Golembo, Myriam; Yayon, Avner (30. 6. 2003). "Fibroblast Growth Factor Receptor-3 as a Therapeutic Target for Achondroplasia - Genetic Short Limbed Dwarfism". Current Drug Targets. 4 (5): 353–365. doi:10.2174/1389450033490993. PMID12816345.
^Savarirayan, Ravi; Tofts, Louise; Irving, Melita; Wilcox, William; Bacino, Carlos A.; Hoover-Fong, Julie; Font, Rosendo Ullot; Harmatz, Paul; Rutsch, Frank; Bober, Michael B.; Polgreen, Lynda E.; Ginebreda, Ignacio; Mohnike, Klaus; Charrow, Joel; Hoernschemeyer, Daniel; Ozono, Keiichi; Alanay, Yasemin; Arundel, Paul; Kagami, Shoji; Yasui, Natsuo; White, Klane K.; Saal, Howard M.; Leiva-Gea, Antonio; Luna-González, Felipe; Mochizuki, Hiroshi; Basel, Donald; Porco, Dania M.; Jayaram, Kala; Fisheleva, Elena; Huntsman-Labed, Alice; Day, Jonathan (5. 9. 2020). "Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial". The Lancet. 396 (10252): 684–692. doi:10.1016/S0140-6736(20)31541-5. PMID32891212. S2CID221472752.
^Kitoh H, Kitakoji T, Tsuchiya H, Katoh M, Ishiguro N (2007). "Distraction osteogenesis of the lower extremity in patients that have achondroplasia/hypochondroplasia treated with transplantation of culture-expanded bone marrow cells and platelet-rich plasma". J Pediatr Orthop. 27 (6): 629–34. doi:10.1097/BPO.0b013e318093f523. PMID17717461. S2CID42226362.
Pauli RM (1998). "Achondroplasia". u Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al. (ured.). GeneReviews. Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID20301331. NBK1152.
