داء سيستيني كليوني

داء سيستيني كليوني
معلومات عامة
من أنواع داء سيستيني  تعديل قيمة خاصية (P279) في ويكي بيانات
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب
بلورات السيستين

الداء السيستيني الكليوني (بالإنجليزية: Nephropathic Cystinosis) أو متلازمة أبديرهلدين-كوفمان-ليجناك أو متلازمة AKL.

هي متلازمة ناتجة عن اضطراب جيني نادر الحدوث يؤدي إلى مرض وراثي متنحي.[1] ينتج عنه تراكم الحمض الأميني السيستين داخل الخلايا مما يتسبب في تلف الخلايا نتيجة لتكون بلورات السيستين. يؤثر تراكم الحمض الأميني السيستين عادةً على أعضاء الجسم الرئيسية، وخاصة الكلى والعينين.[2][3] وغالبًا ما تسبب هذه المتلازمة أعراضًا شديدة عند الرضع والأطفال، ويساعد التشخيص والعلاج المبكر في منع المضاعفات القاتلة والمبكرة.[4][4][5]

الكُليون أو (الوحدة الأنبوبية الكلوية): هو الوحدة الفاعلة الأساسية في الكلية، ويمكن تسميته اصطلاحًا مصفاة الكلية.

و يحدث هذا المرض بسبب طفرات في جين CTNS على الكروموسوم (17p13)، والذي يشفر نواقل السيستين التي تدعى سيستينوسين في الأجسام الحالّة [6]

******

تعود الأوصاف الأولى إلى بداية القرن العشرين، عندما تم العثور على بلورات السيستين في الكبد والطحال لطفل صغير توفي بسبب الجفاف وعدم القدرة على النمو[7]

تم العثور على الجين المشفر CTNS في عام 1998 .[8] منذ ذلك الحين تم وصف أكثر من 100 طفرة ممرضة في جين CTNS .[9] النقطة الأهم في العلاج هب عن طريق إخراج السيستامين من الجسم (بالإنجليزية:depletion therapy with cysteamine) الذي ثبت أنه يبطئ تقدم الفشل الكلوي ويمنع أو يبطئ الآثار خارج الكلى، على الرغم من أنه ليس علاجًا شِفائياً، فهو يقلل الأعراض ويخفف من سرعة تطورها لكنه لا يعالج المرض نفسه.

هناك ثلاثة أشكال مختلفة من داء السيستين، والتي تختلف في العمر في مظهر وشدة الأعراض:[10]

(1) داء السيستين الكلوي عند الرضع، وهو الشكل الأكثر شيوعًا وشدة.(2) داء الكيسات الكلوي عند الشباب، والذي يتميز بظهور الأعراض لاحقًا وبطء التقدم.(3) داء الكيسات الكلوي عند الكبار، مع علامات عينية بشكل رئيسي، ويمكننا تسميته أيضًا باسم (داء السيستين غير الكلوي).

يظهر كل شكل من الأشكال الثلاثة طفرات مختلفة في جين CTNS .[10] يحدث داء السيستين تقريبًا في 1-2 من كل 100000 ولادة حية.[9]

أنواع السيستين

داء السيتين الكليوني الطفولي

لا تظهر أعراض سريريًا على الرّضع عند الولادة، ويكون طول ووزن الرضيع طبيعيّاً عند الولادة، على الرغم من أن تراكم السيستين يبدأ بالفعل في الرحم.[11] تحدث الأعراض الأولى خلال السنة الأولى من العمر، وعادة ما تظهر على شكل متلازمة فانكوني الكلوية، وهو اختلال وظيفي في النبيبات القريبة مما يؤدي إلى العطاش، والبوال، والجفاف، والحماض الأنبوبي الكلوي القريب (بالإنجليزية: Proximal renal tubular acidosis)‏، وفقدان الكهارل في البول، وتأخر النمو.

يمكن العثور على الجلوكوز والبيلة الحمضمينية في البول. في حالة الجلوكوز ومستويات الجلوكوز الطبيعية في الدم، يجب على المرء دائمًا التفكير في الجلوكوز الكلوي أو متلازمة فانكوني.

  البيلة السكرية هي المعلمة الوحيدة التي يتم الكشف عنها بواسطة شريط فحص البول في مشاكل الأنابيب الكلوية (Tubulopathy) الناتجة عن متلازمة فانكوني. قد يفسر معدل دوران البروتين المرتفع في النبيبات القريبة سبب كون متلازمة فانكوني هي أول أعراض داء السيستين.

بدون المرحلة النهائية من العلاج، يحدث الفشل الكلوي بمتوسط عمر 10 سنوات. حوالي 95 ٪ من مرضى داء السيستين يعانون من هذا النوع.[9][12] تاريخيا يمثل داء السيستين 5 ٪ من الفشل الكلوي في مرحلة الطفولة.[13]

داء السيستين الكليوني الشبابي

المرضى الذين يعانون من النوع الشبابي من داء السيستيني الكلوي تظهر عليهم الأعراض في سن أكب، وغالبًا ما تظهر عليهم أعراض غير محددة أكثر من المرضى الذين يعانون من داء السيستيني الطفولي مثل المتلازمة الكليونية أو اعتلال النبيب القريب الخفيف (بالإنجليزية: mild proximal tubulopathy)، ولكن ليس بالضرورة أن يصاب المريض بالصورة الكاملة لمتلازمة فانكوني. قد يحدث مرض الكلى في نهاية المرحلة. يتم تشخيص معظم المرضى في العقد الثاني من العمر، بعد أن يؤدي ظهور رهاب الضوء إلى فحص العين، حيث أنه قد يتم العثور على بلورات السيستين في القرنية.

يمثل هذا النموذج ما يقرب من 5 ٪ من جميع حالات داء السيستين [10][14]

داء السيستين غير الكليوني

يظهر هذا النوع فقط مع أعراض بصرية، حيث تقتصر الترسبات على القرنية والملتحمة ويعرف أيضًا باسم الشكل البالغ من داء السيستيني.

  تجدر الإشارة إلى أنه قد يكون هناك سلسلة متصلة بين الأشكال الأكثر اعتدالًا من داء السيستين، حيث تم وصف الأشكال غير الكلوية والشبابي داخل عائلة واحدة.

لذلك، يجب مراقبة الوظيفة الكلوية لكل مريض مصاب بداء السيستين غير الكلوي عن كثب [14][15]

الأسباب

داء السيستين - الكلى

يوجد في خلايا جسم الإنسان بروتين يدعى سيستينوسين، وهو بروتين يمر عبر الغشاء الليزوزومي (غشاء الجسم الحال) ويعمل كناقل نشط لتصدير جزيئات السيستين من الجسم الحال.

يحدث داء السيستين الكيلوني نتيجة طفرات في جين يدعى CTNS، وهو الجين المسؤول عن تشفير بروتين السيستينوسين في البشر، تؤدي الطفرات في جين CTNS إلى نقص بروتين السيستينوسين (Cystinosin).

داخل الخلايا، يقوم السيستينوسين بطرد السيستين من الجسيمات الحالة. ولكن عندما نَفقِد بروتين السيستينوسين نتيجة طفرة في جين CTNS ، يبدأ السيستين في التراكم في الخلايا ويبدأ في تكوين البلورات.

ينتج عن هذا التراكم التدريجي للسيستين تلف الخلايا في الكلى.[16][17]

يتداخل التراكم المفرط للسيستين مع وظيفة الخلية ويؤدي في النهاية إلى تدمير الخلايا وموتها.

الأعراض

بسبب ضعف النمو والعطاش. تم إدخال المريض إلى المستشفى في حالة من اليوريم والغيبوبة. أظهر فحص القرنية أن السطح والمنطقة تحت الظهارية المباشرة مرصعة بجزيئات متألقة دقيقة ذات لون بني ذهبي، موزعة بشكل موحد في جميع أنحاء القرنية، ولكن ربما تجنيب المنطقة الطرفية ([1]). بدا أن السدى كان واضحًا، لكن السطح الخلفي للقرنية أظهر نفس النوع من الجزيئات في الربع السفلي للأنف، على الرغم من تناثره مما كان عليه الحال على السطح. على ما يبدو كان هناك أيضًا بعض البلورات في الملتحمة. كان التشخيص المبدئي هو داء السيستين أو متلازمة فانكوني، ولكن على عكس الحالات الأخرى المبلغ عنها، ظهرت البلورات على السطح الأمامي والخلفي وليس في السدى. تمت رؤية المريض مرة أخرى في سن الثامنة، عندما عاد إلى المستشفى. القرنية لا تزال تحتوي على بلورات ([2]). كان الحدث الوحيد الجدير بالملاحظة في التاريخ الحديث هو نزيف في الأنف لمدة 20 ساعة. كان نيتروجينه غير البروتيني 140 وكان يبدو شاحبًا جدًا، لكنه كان مفعمًا بالحيوية واليقظة. كان يعاني من فقر الدم ونفاد البوتاسيوم. من المفترض أن كلا من فقر الدم والأهبة النزفية كانا يعزى ان إلى التبول في الدم. توفي المريض في المستشفى. وتجدر الإشارة إلى حقيقة أن أشقائه الثلاثة أظهروا جميعًا قرنيات واضحة بدون بلورات. ومع ذلك، كانت الأصغر سنًا تبلغ من العمر ثلاثة أشهر وعندما تم فحصها مرة أخرى في سن عامين، كانت لديها بلورات وفيرة وداء سيستين كلوي.

يتم ملاحظة جميع أعراض وعلامات متلازمة فالكوني. الأعراض والعلامات الإضافية هي كما يلي:[18]

التشخيص[19][20]

العلامات السريرية الأولى في المرضى الذين يعانون من داء السيستين الكليوني عند الأطفال هي بوال، عطاش، وفشل في النمو. تعكس هذه الأعراض متلازمة فانكوني الكلوية مع الحماض الاستقلابي (الأيضي) وفقدان الشوارد، وخاصة الفوسفات.[6] نظرًا لأن داء السيستيني هو السبب الأكثر شيوعًا لمتلازمة فانكوني الكلوية في هذا العمر، يجب دائمًا مراعاة هذا التشخيص التفريقي. قد تكون الأسباب الأقل شيوعًا لمتلازمة فانكوني الثانوية هي مرض دنت، أو متلازمة لوي، أو عدم تحمل الفركتوز الموروث، أو الجالاكتوز في الدم، أو التيروزين في الدم.[21] نادرًا ما يمكن العثور على رواسب السيستين في القرنية، والتي تكون علامة مرضية في الداء السيستيني غير المُعالج في السنة الأولى من العمر ولكنها تظهر تقريبًا في كل مريض غير معالج في سن 16 شهرًا.[22] يتم تأكيد التشخيص عن طريق قياس مستويات السيستين المرتفعة في خلايا الدم البيضاء متبوعة باختبار جيني للطفرات في جين CTNS.[23] لمستويات السيستين، انظر الجدول1

الجدول 1. تشخيص داء السيستين عن طريق قياس مستويات السيستين[24].
الوصف القياس
الطبيعي ≤ 0.2 نانومول هيميسايتسن/ ملغرام بروتين
الداء السيستيني الكليوني 5.0-23.0 نانومول هيميسايتسن/ ملغرام بروتين
الداء السيستسنس الغير كليوني 1.0-3.0 نانومول هيميسايتسن/ ملغرام بروتين
بروتين حامل متغاير الزايغوت ≥ 1.0 نانومول هيميسايتسن/ ملغرام بروتين
المستويات المستهدفة لعلاج للداء السيستيني الكيلوني القابل للعلاج > 0.5-1.0 نانومول هيميسايتسن/ ملغرام بروتين

فحوصات لتشخيص متلازمة الداء السيستيني الكليوني

فحص البول:[25]

تظهر الأعراض التالية:

فحص الدم

فحص الكريستالات (البلورات)

  • يتم فحص بلورات السيستين في البول القلوي. البلورات سداسية الشكل وعديمة اللون. نظرًا لأن البلورات عديمة اللون، غالبًا ما يتم فحص البلورات تحت خلفية مستقطبة واستدلال اللون المستقطب.
  • دراسات الأحياء الدقيقة لمتلازمة داء السيستيني الكليوني أو داء السيستين الكليوني:

خزعة الكلى لمتلازمة Abderhalden-Kaufmann-Lignac أو داء السيستين الكليوني

يتم إجراء الفحوصات النسيجية لخلايا الكلى لمراقبة السيستين داخل الخلايا.

الدراسات الإشعاعية لمتلازمة Abderhalden-Kaufmann-Lignac أو داء السيستين الكليوني

فحص الكلى بالموجات فوق الصوتية - لتقييم حصوات الكلى وحجمها.

التصوير المقطعي المحوسبCAT Scan- لتقييم وحجم حصوات الكلى.

التصوير بالرنين المغناطيسي للكلية - لتقييم حصوات الكلى وحجمها.

العلاج

العظام المنحنية من أبرز أعراض متلازمة عبد الرحمن كوفمان ليجناك

علاج الأعراض لمتلازمة Abderhalden-Kaufmann-Lignac أو داء السيستين الكليوني:[5][18][26]

العلاج العلاجي لمتلازمة Abderhalden-Kaufmann-Lignac أو داء السيستين الكليوني:[5][18][26]

السيستامين هو عامل مستنفد للسيستين، بالتالي يساعد على خروجه من الخلايا[5][27] حيث أن السيستامين هو الدواء الوحيد الذي لديه القدرة على إبطاء تطور داء السيستيني عن طريق إزالة السيستين من الخلايا. يمكن علاج المرضى باعطائهم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لعلاج داء السيستين الكليوني، حيث أن الإندوميتاسين - يقلل من إدرار البول وفقدان الماء، ولكنه قد يسبب قرحة في المعدة. وهناك علاجات متعلقة بهرمون الغدة الدرقية لمتلازمة داء السيستين الكليوني، عن طريق استبدال هرمون الغدة الدرقية. وقد يتم اعطاء المرضى هرمون النمو حيث يتم اختبار هرمون النمو لتحسين النمو. ومن طرق العلاج اعطاء المرضى السيستامين على شكل قطرة عين لإزالة بلورات السيستين في القرنية. يمكن تخفيف أعراض رهاب الضوء في معظم الحالات التي تَلي العلاج. وقد يصل المطاف بالمريض إلى زرع الكلى في نهاية المرحلة وللمراحل المتأخرة من المرض.

علم الوراثة

يمكن تأكيد التشخيص عن طريق الاختبارات الجينية. حيث أن جين CTNS، الذي يشفرالبروتين الحامل الليزوزومي السيستينوسين، يقع على الذراع القصيرة للكروموسوم 17بي 13 (بالإنجليزية: 17p13)‏.[8] الطفرة الأكثر شيوعًا في شمال أوروبا هي حذف جزء يدعى 57-kb والذي يمثل حوالي 75 ٪ من جميع حالات داء السيستين الكليوني.[10][28] حتى الآن، هناك أكثر من 100 طفرة معروفة في جين CTNS .[9][23] تؤدي معظم الطفرات في جين CTNS إلى فقدان كامل لنشاط نقل السيستينوسين. النمط الظاهري هو داء السيستين الكلبوني الطفلي. المرضى الذين يعانون من الشكل الأكثر اعتدالًا الشباب أو غير المصابين بالتهاب الكلى يظهرون طفرات مختلفة تشير إلى وجود ارتباط بين النمط الوراثي والنمط الظاهري.[15][29]-[30] لا يزال التسبب في المرض غير مفهوم تمامًا لأنه لا يوجد نموذج مَرضيّ يشرح الرابط بين تراكم السيستين الليزوزومي ومتلازمة فانكوني الكلوية تمامًا.[31]

الفيزيولوجيا المرضية والعرض السريري

الشكل1: الأعراض المحتملة ومظاهر مرض داء السيستين الكليوني.

السيستين هو ثنائي كبريتيد من الحمض الأميني السيستين. يتم إنشاؤه عن طريق التحلل المائي للبروتين الليزوزومي. نظرًا لعدم وجود خلل إنزيمي في الخلايا السستينية، ركز الباحثون على البروتينات الناقلة المشوهة الغير سليمة التي أدت إلى تحديد بروتين الغشاء السيستينوسين المكون من سبع انثناءات، والذي يعمل على نقل السيستين من الليزوزومات إلى السيتوبلازم.[32] عيوب النقل الناتجة عن العيب في البروتين الناقل تؤدي إلى تراكم وتبلور السيستين في الحيز الليزوزومي. تعاني الخلايا المصابة من اختلال وظيفي في الميتوكوندريا، والإجهاد التأكسدي (oxidative stress)، والالتهاب، وفي النهاية، تخضع لموت الخلايا المبرمج. نظرًا لأن الليزوزومات هي جزء من كل نوع من الخلايا، فإن تراكم السيستين يحدث في جميع أنحاء الجسم، مما يجعل داء السيستين مرضًا جهازيًا.[33] بمرور الوقت، يمكن رؤية المزيد من الأعراض في كل عضو تقريبًا. تمثل الأقسام التالية مجرد مجموعة مختارة من مظاهر داء السيستين. انظر أيضًا الشكل1.

التأثير على الكلى

تشوه عنق البجعة
تشوه عنق البجعة

هناك قابلية مختلفة لأنواع الخلايا لتراكم السيستين، لكن الخلايا الكلوية حساسة بشكل خاص. هذا هو السبب وراء ظهور داء السيستين بشكل أساسي مع أعراض كلوية (انظر أعلاه الشكل1).

أولاً، الأنسجة الضعيفة هي النبيب القريب أو الداني (proximal tubule) الذي يؤدي إلى متلازمة فانكوني الكلوية، وهو العرض الرئيسي لداء السيستين. العلامة المرضية النسيجية المميزة هي ما يسمى تشوه عنق البجعة

آفة كبيبية
التصلب البؤري: صورة مجهرية عالية التكبير لتصلب الكبيبات القطعي البؤري، متغير نقيري. عادة ما يتم اختصار تصلب الكبيبات البؤري القطعي FSGS. صبغة PAS. خزعة الكلى. يظهر كمتلازمة كلوية. الصور ذات الصلة

(بالإنجليزية: swan neck deformity)، والتي تصف فقدان الخلايا النبيبية القريبة. يُظهر الفحص المجهري الإلكتروني بلورات السيستين في الخلايا النبيبية.[33][34][35] في الوقت نفسه، تحدث الآفات الكبيبية (glomerular lesions) في الكليونات في الكلية بسبب إصابة خلايا الأقدام التي تظهر نسيجيّا مع صورة التصلب البؤري والتصلب القطعي وتؤدي سريريًا إلى بيلة بروتينية كبيبية وتدهور تدريجي في وظائف الكلى.[33] باستخدام الفحص المجهري الإلكتروني، تظهر خلايا رجلاء امتضخمة ومتعددة النوى ولديها طمس في بروزات أقدام الخلايا (foot process effacement) وهو أمر مسبب لداء السيستين.[36] لا يتكرر داء السيستين بعد إجراء عملية زرع الكلى بعد نقلها من متبرع .

العين

الشكل 2. فحص القرنية بالمصباح الشقي(slit-lamp) لثلاثة مرضى يعانون من داء السيستين الكلوي. (A) عرض شعاع شقي رائع للقرنية مع بلورات السيستين. (B) إنارة رجعية (Retroillumination ) تظهر بلورات منتشرة ملحوظة معبأة داخل القرنية. (c) إنارة رجعية مع نظر المريض لأسفل لإظهار مدى ترسب البلورات حتى الحافة المحيطية للقرنية. بإذن ودي من طب العيون السريري ، دوف برس[37] نقلاً عن موقع[38]

من المحتمل أن تكون المشكلة المبكرة الأكثر إعاقة ذاتية هي رهاب الضوء بسبب ترسب لبلورات السيستين في القرنية (انظر الشكل 2) والذي يبدأ في متوسط عمر 3-4 سنوات، عندما لا يتم تقديم العلاج.

  يؤدي المسار الطبيعي لداء السيستين في العين إلى حدوث تشنج الجفن وتآكل القرنية واعتلال القرنية النقطي السطحي واعتلال القرنية الشريطي

تسبب إصابة الشبكية، والتي يمكن رؤيتها باستمرار دون علاج، فقدان الرؤية في وقت لاحق من الحياة .[34][39]

  لا يؤثر علاج استنفاد الفم (Oral depletion treatment) باستخدام السيستامين على مظاهر العين نظرًا لعدم وجود الأوعية الدموية في القرنية.

لذلك تم وضع علاج موضعي، يحمل تحديات جديدة للمرضى لأنه يجب تطبيق قطرات العين المحتوية على السيستامين 6-12 مرة في اليوم.[40]

العظام والعضلات

تؤدي زيادة فقد الفوسفات والكالسيوم في البول واضطرابات في استقلاب فيتامين د إلى حدوث «كساح نقص فوسفات الدم» في مرضى داء السيستيني. العلامات السريرية هي جينوا فارا (ركبة فحجاء)، البروز الجبهي (frontal bossing)، و سبحة الرخد ، والتوسع الميتافيزيقي (metaphyseal widening) في الأشعة السينية للهيكل العظمي.[41]

ومع ذلك، هناك مرضى يبدون متشابهين في الأعراض السريرية دون النتائج المختبرية لاستقلاب فيتامين (د) المضطرب المذكورة أعلاه على الرغم من علاجهم باستخدام السيستامين.

يمكن تفسير هذه النتيجة بنقص النحاس بسبب سمية السيستامين، والتي قد تتداخل مع الارتباط المتبادل للكولاجين.[42] تأخر النمو هو نتيجة متكررة في مرضى داء السيستين وعادة ما يتم علاجه بهرمون النمو.

على الرغم من أن قياس امتصاص الأشعة السينية (X-ray absorptiometry) يُظهر كثافة العظام ضمن النطاق الطبيعي، يمكن رؤية كسور العظام في كثير من الأحيان في داء السيستين.[43] من المحتمل أن تكون بلورات السيستين داخل العظم مسببة لارتفاع مستويات امتصاص الأشعة السينية بشكل خاطئ مما يجعل قياس امتصاص الأشعة السينية أداة غير فعالة لتقييم مخاطر الكسر لدى مرضى داء السيستين. يجب أن يكون التصوير المقطعي المحيطي ثلاثي الأبعاد هو الطريقة المفضلة لتقييم مخاطر الكسر لدى الأطفال المتأخرين عن النمو المصابين بمرض (الكلى المزمن).[44]

علم الأعصاب

يؤدي تراكم بلورات السيستين في الدماغ إلى ضعف الإدراك العصبي. العلامات المبكرة لتأثر الدماغ هي صعوبات التعلم غير اللفظية التي تؤدي إلى ضعف الوظائف التنفيذية، في حين أن الذكاء اللفظي والعام طبيعيَّين.[45][46] يمكن للسيستامين عبور الحاجز الدموي الدماغي. يمكن أن يؤدي العلاج الإستنفاذي (Depletion treatment) باستخدام السيستامين إلى تحسين النتائج العصبية حتى عندما يكون المرضى يعانون من أعراض بالفعل، ولكن تبين أيضًا أن ضعف الوظيفة البصرية والحركية يحدث حتى لو بدأ علاج السيستامين قبل أن يصبح الضعف العصبي ملحوظًا. هذا يشير إلى أن التراكم ليس فقط هو الذي يسبب صعوبات التعلم لدى مرضى داء السيستين .[47][48] المضاعفات العصبية طويلة المدى هي اعتلال دماغي سيستيني، والذي يظهر بعلامات مخيخية وهرمية (cerebellar and pyramidal signs)، وتدهور عقلي وشلل بصلي كاذب، بالإضافة إلى اعتلال عضلي بعيد يبدأ بضعف الأطراف وينتج عنه عسر البلع وقصور رئوي. ثبت أن العلاج باستخدام السيستامين له تأثير مفيد وقابل للعكس على كل من اعتلال الدماغ السيستيني والاعتلال العضلي البعيد.[49][50]

علم الغدد

أكثر اكتشافات الغدد الصماء شيوعًا هي قصور الغدة الدرقية، والتي تظهر تقريبًا في نصف مرضى داء السيستيني ويمكن علاجها بسهولة باستبدال هرمونات الغدة الدرقية.[45] من النتائج الأخرى المتكررة قصور الغدد التناسلية.

  يكون مرضى داء السيستيني الذكور عرضة للعقم بسبب فقد النطاف حتى لو عولجوا بالسيستامين منذ سن مبكرة.

  لقد ثبت أن تكوين الحيوانات المنوية على مستوى الخصية يمكن أن يكون سليما. الآليات الأساسية لا تزال غير واضحة.[51] تم الإبلاغ مؤخرًا عن حدوث حمل ناجح بعد شفط الحيوانات المنوية من البربخ عن طريق الجلد متبوعًا بحقن الحيوانات المنوية بالبويضة.[52] تتمتع مريضات داء السيستين بالخصوبة وقد تم وصف العديد من حالات الحمل بالناجحة.[53] أعضاء الغدد الصماء المصابة الأخرى هي البنكرياس الإفرازي والبنكرياس الصماء مما يؤدي إلى داء السكري في 5 ٪ من جميع المرضى.[41][45]

علاج النضوب (الاستنفاذ) الجهازي

استقلاب السيستين داخل الخلايا. عادةً ما يترك السيستين الليزوزوم عبر السيستينوسين عن طريق بروتين السيستين (الأسهم الصفراء). تسبب الطفرات في جين CTNS تراكم السيستين في الجسيم بسبب خلل في السيستينوسين (الأسهم السوداء). يتراكم السيستين ويشكل بلورات داخل الليزوزوم. يستحث السيستامين تفاعلًا كيميائيًا ينتج عنه سيستامين- سيستين وسيستين. يخرج كلا الجزيئين من الليزوزوم متجاوزًا بروتين ناقل السيستينوسين (الأسهم الخضراء). مقتبس من المرجع.[45]

علاج النضوب الجهازي

(بالإنجليزية:Systemic Depletion Therapy)

عن طريق إخراج السيستين من الخلايا.

قامت التجارب الأولى باستخدام 1,4 ديثيوثريتول (بالإنجليزية: 1,4-dithiothreitol (DTT)) لعلاج استنفاد السيستين من الخلايا أو حمض الأسكوربيك بنجاح معتدل.[31]

تم وصف علاج استنفاد السيستين بالسيستامين لأول مرة في عام 1976 وما زال المعيار الذهبي في علاج داء السيستين .[45][54] يستحث السيستامين تفاعل تبادل ثيول ثنائي كبريتيد الذي يولد كميات متساوية من جزيئات السيستين وسيستين سيستين من السيستين (40).[55]

يمكن لهذه الجزيئات الخروج من الجسيمات الحالة باستخدام ناقلات كاتيونية بديلة وتجاوز ناقل السيستينوسين المعيب، كما هو موضح في الشكل 3 (41).[56]

يمكن مراقبة علاج السيستامين عن طريق قياس مستويات السيستين داخل الخلايا في خلايا الدم البيضاء، والتي تعتبر انعكاسًا لتركيز السيستين في أنسجة الجسم الأخرى.

  المستويات المستهدفة عادة هي «<1.0 نانومول هيميسيستين / ملغ بروتين». نظرًا لأن مستويات السيستين في الأشخاص الأصحاء هي «<0.2 نانومول» هيميسيستين / ملغ بروتين، فإن النطاق الأمثل لمرضى داء السيستين يعتبر <0.5 نانومول هيميسيستين / ملغ بروتين (12، 42، 43).[41][57][58]

منذ عام 1997 كان السيستامين متاحًا كدواء تجاري في صيغة الإفراج الفوري (immediate-release) التي تتطلب جدول إدارة صارم 6 ساعات للحفاظ على مستويات البلازما الفعالة. تتوفر تركيبة جديدة للإفراز المتأخر (delayed-release) منذ عام 2013 في الولايات المتحدة الأمريكية ومنذ عام 2014 في أوروبا والتي يجب أن يتم تناولها مرتين فقط يوميًا. تستخدم كلتا الصيغتين بيطرطرات السيستامين (cysteamine bitartrate) نظرًا لأن صيغة البيترطرات تحتاج إلى جرعات أقل للحفاظ على مستويات البلازما من هيدروكلوريد السيستامين أو الفوسفوسيستامين (44).[59] تتكون التركيبة الجديدة المتأخرة من حبات مغلفة معوية مغلفة بالجيلاتين الصلب والتي تسمح بتمديد المدخول حتى 12 ساعة (45).[60]

تم إثبات وصول السيستامين الممتد والفوري إلى المستويات المستهدفة للسيستين، والتي يُعتقد أنها ضرورية لإبطاء تقدم الأعراض المرتبطة بداء السيستين.

  تدعم 12 ساعة من تناول تركيبة الإصدار الممتد من الدواء الالتزام بالعلاج من خلال تبسيط جدول تناول الدواء، بينما تختلف تجارب الآثار الجانبية من مركز إلى آخر.[58][60][61]

  نظرًا لأن الاستراتيجيات العلاجية الجديدة في العديد[62][63][64] من مجالات أمراض الأطفال مكنت المرضى من الوصول إلى سن المراهقة والبلوغ، على سبيل المثال، المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي أو داء السكري، فقد نشأت مشاكل جديدة مع الالتزام بالعلاج في هذا العمر مما أدى إلى مفهوم الانتقال المحكوم من طب الأطفال إلى صحة البالغين -خدمات الرعاية. يمكن ملاحظة ذلك أيضًا في مرضى داء السيستين الذين يوصى باستخدام بروتوكولات انتقالية خاصة (48، 49).[65][66]

معظم الآثار الجانبية المبلغ عنها للعلاج بالسيستامين هي رائحة الفم الكريهة ورائحة العرق الكريهة والآثار الجانبية المعدية المعوية مثل الغثيان وآلام البطن. الجرعات المناسبة بحد أقصى 1.95 جم / م 2 / يوم مع زيادة الجدول الزمني للتطبيق تدريجيًا تتجنب الآثار الجانبية مثل الخمول وارتفاع الحرارة والطفح الجلدي (50-52). أظهرت التقارير الأخيرة لأحداث سلبية جديدة مثل الآفات الجلدية التي تشبه الكدمات، وتشوهات العظام، وضعف العضلات لدى مرضى داء السيستين الذين يعانون من متلازمة فانكوني، أن لديهم زيادة في إفراز «النحاس في البول» تحت العلاج بالسيستامين. أدى ذلك إلى فرضية أن سمية السيستامين تسبب نقص النحاس بسبب التشابه الهيكلي للسيستامين مع

يمين-بنيسيلامين (D-Penicillamine) مما أدى إلى انخفاض تكوين الألدهيدات اللازمة للربط المتبادل للكولاجين (collagen cross-linking)(28).[42]

قطرات للعين

يقلل علاج النضوب الجهازي بالسيستامين (Systemic depletion therapy with cysteamine) من مضاعفات الجزء الخلفي للعين مثل التغيرات الصبغية (pigmentary changes) التي يمكن أن تؤدي إلى اعتلال الشبكية وفقدان الرؤية، ولكنها لا تمنع ترسب بلورات السيستين في القرنية والملتحمة. لقد ثبت أن رهاب الضوء يرتبط بالكثافة البلورية، وتسلل الخلايا الالتهابية، وتلف الأعصاب داخل القرنية. لذلك، فإن العلاج الموضعي ضروري وقد أثبت فعاليته .[67][68][69]

تركيبات قطرة العين هي محاليل مائية يجب إعطاؤها 6-12 مرة في اليوم. نظرًا لأن السيستامين غير مستقر في درجة حرارة الغرفة وعند التعرض للضوء، فإن تخزين قطرات العين ونقلها يمثلان تحديًا يجعل الالتزام بالعلاج صعبًا. تم تطوير تركيبة لزجة جديدة شبيهة بالهلام مع تركيز أعلى بخمسة أضعاف من السيستامين، والذي يجب تناوله أربع مرات فقط يوميًا. تزيد التركيبة الشبيهة بالهلام من وقت التلامس مع القرنية مما يسمح للسيستامين بالتغلغل بعمق أكبر في طبقات القرنية. من ناحية أخرى، فإن استخدام القطرات الشبيهة بالهلام ينتج عنه آثار جانبية مثل اللسع (stinging)، والحرقان (burning)، وتشوش الرؤية (vision blurring)التي كانت أكثر شيوعًا مقارنة بالتركيبة المائية.

قد يكون السبب هو ارتفاع تركيز السيستامين والاتساق اللزج ولكنه لم يؤد إلى انخفاض الالتزام بالعلاج .[67] المرضى الذين لا يعالجون بقطرات العين يصابون أحيانًا بآفات حادة في القرنية تتطلب زرع القرنية. العلاج الموضعي ضروري حتى بعد زرع القرنية لأن الخلايا المضيفة التي تعاني من نقص السيستينوسين يمكن أن تغزو القرنية المزروعة (14).[70]

الآفاق المستقبلية

على الرغم من أن العلاج المستنفد بالسيستامين - عن طريق الفم والموضعي - قد حسّن من تشخيص مرضى داء السيستين بشكل كبير، إلا أنه لا يزال غير علاج علاجي لأن بروتين النقل الليزوزومي المعيب سيستينوسين (cystinosin) يتم تجاوزه فقط. يمكن للصيغ الجديدة من السيستامين الموضعي والفمويّ أن تخفف من الجدول الزمني الطبي ومن خلال هذا العلاج الذي يسهل الإلتزام به.

لكن السيستامين ليس له سوى «تأثير متأخر على المضاعفات مثل المرحلة النهائية من الفشل الكلوي».

يتزايد الدليل على أن الخلل الوظيفي في بروتين النقل الليزوزومي cystinosin يؤدي إلى عدة تفاعلات مضطربة داخل الخلايا لا يمكن تصحيحها عن طريق استنفاد السيستين من الحيز الليزوزومي: على سبيل المثال، تظهر الخلايا السستينية:

(1 ضعف الالتهام الذاتي المعتمد على الشابرون؛[71](impaired chaperone-mediated autophagy)

(2) انخفاض مستويات عامل النسخ EB، وهو عامل رئيسي في تنظيم التكوُّن الحيوي للجسيمات الليزوزومية والتخلص منها (56)؛[72] و

  (3) تقليل التنظيم لهدف الثدييات لمسار الرابامايسين في الخلايا الأنبوبية القريبة (57).[73]

لا تتأثر كل هذه الآليات بعلاج السيستامين وترتبط باستمرار متلازمة فانكوني الكلوية (8).[74] كما أن «استتباب الطاقة الخلوية المتغير» أو زيادة الإجهاد التأكسدي الموجود في الخلايا الليفية الكيسية تقدم أهدافًا محتملة جديدة لعلاج داء السيستين، ولكنها لا تقدم علاجًا سببيًا [75][76] إن أكثر الأساليب الواعدة لعلاج داء السيستين هو زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الحاملة للـ CTNS.

  تم زرع الخلايا الجذعية من المتبرعين من النوع البري في الفئران المشعة (CTNS-knockout).[77] في حين أن زرع الخلايا الجذعية الوسيطة لم يتكامل بكفاءة، فإن زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم أدى إلى زراعة مستقرة في الفئران. أدى ذلك إلى تحسن طويل الأمد في وظائف الكلى بما في ذلك متلازمة فانكوني على الرغم من أن الخلايا الجذعية لم تعيد برمجة الخلايا الأنبوبية القريبة. أظهر الفحص المجهري متحد البؤر أن معظم الخلايا الجذعية المزروعة تمايزت إلى خلايا ليمفاوية أو شجرية أو ليفية ولا تحل محل خلايا الظهارة الكلوية .[78] وصل انخفاض محتوى السيستين في الأنسجة المختلفة إلى 94٪ .[77] كان زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لا يزال فعالًا في الفئران الأكبر سنًا، مما يشير إلى أن العلاج بالخلايا الجذعية قد يظل خيارًا حتى لو ظهرت إصابة الأنسجة بالفعل. تظل الآلية الدقيقة للعلاج بالخلايا الجذعية غير واضحة. من الممكن أن يحمي العلاج بالخلايا الجذعية الأنسجة السليمة من التعرض للضرر بواسطة بلورات السيستين أو أن الأنسجة التالفة يتم عكسها (8).[79] لا يزال يتعين النظر في المزيد من المشكلات المتعلقة بزرع الخلايا الجذعية الخيفية مثل مرض الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف، والتي تسبب ارتفاع معدلات المراضة والوفيات في المرضى الذين تم زرعهم. نهج جديد يستخدم الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتية المعدلة وراثيا. بالنسبة للنقل، يتم استخدام ناقل الفيروس البطيء ذاتية التعطيل في محاولة لتقليل مخاطر زرع الخلايا الجذعية الخيفية (62).[79]

المصادر

  1. ^ ePainAssist, Team (7 May 2014). "Abderhalden-Kaufmann-Lignac Syndrome or Nephropathic Cystinosis|Causes|Symptoms|Treatment". ePainAssist (بالإنجليزية الأمريكية). Archived from the original on 2017-07-20. Retrieved 2021-06-03.
  2. ^ Hailey، Elma (1 فبراير 1958). "The Brietzcke Diary". Notes and Queries. ج. CCIII ع. feb: 66–70. DOI:10.1093/nq/cciii.feb.66. ISSN:1471-6941. مؤرشف من الأصل في 2021-06-04.
  3. ^ Sfaihi، Lamia؛ Aloulou، Hajer؛ Ben Amor، Saloua؛ Kamoun، Thouraya؛ Hachicha، Mongia (12 أبريل 2012). "Nephropathic Infantile Form of Cystinosis About One Case". Fetal and Pediatric Pathology. ج. 32 ع. 1: 66–70. DOI:10.3109/15513815.2012.671445. ISSN:1551-3815. مؤرشف من الأصل في 2021-06-04.
  4. ^ ا ب Greco، Marcella؛ Brugnara، Milena؛ Zaffanello، Marco؛ Taranta، Anna؛ Pastore، Anna؛ Emma، Francesco (29 أغسطس 2010). "Long-term outcome of nephropathic cystinosis: a 20-year single-center experience". Pediatric Nephrology. ج. 25 ع. 12: 2459–2467. DOI:10.1007/s00467-010-1641-8. ISSN:0931-041X. مؤرشف من الأصل في 2018-06-13.
  5. ^ ا ب ج د Jan (2012). Springer Theses. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. ص. 81–89. ISBN:978-3-642-31240-3. مؤرشف من الأصل في 2021-06-07.
  6. ^ ا ب Gahl, William A.; Thoene, Jess G.; Schneider, Jerry A. (11 Jul 2002). "Cystinosis". New England Journal of Medicine (بالإنجليزية). 347 (2): 111–121. DOI:10.1056/NEJMra020552. ISSN:0028-4793. Archived from the original on 2020-09-05.
  7. ^ Veys, Koenraad R.; Elmonem, Mohamed A.; Arcolino, Fanny O.; van den Heuvel, Lambertus; Levtchenko, Elena (2017-04). "Nephropathic cystinosis: an update". Current Opinion in Pediatrics (بالإنجليزية). 29 (2): 168–178. DOI:10.1097/MOP.0000000000000462. ISSN:1040-8703. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  8. ^ ا ب Town, Margaret; Jean, Geneviève; Cherqui, Stèphanie; Attard, Marlene; Forestier, Lionel; Whitmore, Scott A.; Callen, David F.; Gribouval, Olivier; Broyer, Michel (1998-04). "A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis". Nature Genetics (بالإنجليزية). 18 (4): 319–324. DOI:10.1038/ng0498-319. ISSN:1061-4036. Archived from the original on 2021-03-01. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  9. ^ ا ب ج د Pape, L.; Pape, A.; Weber, L. T.; Arbeiter, K.; Haffner, D.; Tönshoff, B.; Oh, J. (2017-05). "Cystinose: Diagnostik und Therapie einer seltenen Systemerkrankung mit renalem Fokus". Der Nephrologe (بالألمانية). 12 (3): 223–229. DOI:10.1007/s11560-017-0152-z. ISSN:1862-040X. Archived from the original on 3 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  10. ^ ا ب ج د McMeniman، Erin. Genotypic and phenotypic correlations in a cohort of patients with multiple primary melanoma (Thesis). University of Queensland Library. مؤرشف من الأصل في 2021-06-04.
  11. ^ Bäumner, Sören; Weber, Lutz T. (2018). "Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and Perspectives of a Systemic Disease". Frontiers in Pediatrics (بالإنجليزية). 6. DOI:10.3389/fped.2018.00058. ISSN:2296-2360. Archived from the original on 2021-02-19.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  12. ^ Cherqui, Stephanie; Courtoy, Pierre J. (2017-02). "The renal Fanconi syndrome in cystinosis: pathogenic insights and therapeutic perspectives". Nature Reviews Nephrology (بالإنجليزية). 13 (2): 115–131. DOI:10.1038/nrneph.2016.182. ISSN:1759-5061. PMC:5657490. PMID:27990015. Archived from the original on 5 مايو 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  13. ^ Middleton, R.; Bradbury, M.; Webb, N.; O'Donoghue, D.; Van't Hoff, W. (1 Dec 2003). "Cystinosis. A clinicopathological conference. 'From toddlers to twenties and beyond' Adult-Paediatric Nephrology Interface Meeting, Manchester 2001". Nephrology Dialysis Transplantation (بالإنجليزية). 18 (12): 2492–2495. DOI:10.1093/ndt/gfg445. ISSN:0931-0509. Archived from the original on 2018-06-04.
  14. ^ ا ب Servais, Aude; Morinière, Vincent; Grünfeld, Jean-Pierre; Noël, Laure-Hélène; Goujon, Jean-Michel; Chadefaux-Vekemans, Bernadette; Antignac, Corinne (2008-01). "Late-Onset Nephropathic Cystinosis: Clinical Presentation, Outcome, and Genotyping". Clinical Journal of the American Society of Nephrology (بالإنجليزية). 3 (1): 27–35. DOI:10.2215/CJN.01740407. ISSN:1555-9041. PMC:2390982. PMID:18178779. Archived from the original on 2 يوليو 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  15. ^ ا ب Anikster، Yair؛ Lucero، Cynthia؛ Guo، Juanru؛ Huizing، Marjan؛ Shotelersuk، Vorasuk؛ Bernardini، Isa؛ McDowell، Geraldine؛ Iwata، Fumino؛ Kaiser-Kupfer، Muriel I (2000-01). "Ocular Nonnephropathic Cystinosis: Clinical, Biochemical, and Molecular Correlations". Pediatric Research. ج. 47 ع. 1: 17–17. DOI:10.1203/00006450-200001000-00007. ISSN:0031-3998. مؤرشف من الأصل في 10 أغسطس 2016. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  16. ^ Town، Margaret؛ Jean، Geneviève؛ Cherqui، Stèphanie؛ Attard، Marlene؛ Forestier، Lionel؛ Whitmore، Scott A.؛ Callen، David F.؛ Gribouval، Olivier؛ Broyer، Michel (1998-04). "A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis". Nature Genetics. ج. 18 ع. 4: 319–324. DOI:10.1038/ng0498-319. ISSN:1061-4036. مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  17. ^ "From the editors". Nature Reviews Genetics. ج. 9 ع. 5: 319–319. 2008-05. DOI:10.1038/nrg2376. ISSN:1471-0056. مؤرشف من الأصل في 4 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  18. ^ ا ب ج ePainAssist, Team (7 May 2014). "Abderhalden-Kaufmann-Lignac Syndrome or Nephropathic Cystinosis|Causes|Symptoms|Treatment". ePainAssist (بالإنجليزية الأمريكية). Archived from the original on 2021-06-04. Retrieved 2021-06-07.
  19. ^ Samuel Rajadural، V.؛ Shanbag، Preeti؛ Seshadri، M. S.؛ Khanduri، Uma؛ Alexander، T. A.؛ Jadhav، Malati A. (1989-05). "Infantile nephropathic cystinosis presenting as incomplete fanconi syndrome and refractory rickets". The Indian Journal of Pediatrics. ج. 56 ع. 3: 428–435. DOI:10.1007/bf02722320. ISSN:0019-5456. مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  20. ^ Evbuomwan، I.؛ Iyasere، O. G.؛ Scott-Emuakpor، A. B.؛ Abiodun، P. O. (1989-05). "Giant umbilical hernia in a child with mucopolysaccharidosis". The Indian Journal of Pediatrics. ج. 56 ع. 3: 426–428. DOI:10.1007/bf02722319. ISSN:0019-5456. مؤرشف من الأصل في 4 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  21. ^ Besouw, Martine T. P.; Van Dyck, Maria; Cassiman, David; Claes, Kathleen J.; Levtchenko, Elena N. (2015-08). "Management dilemmas in pediatric nephrology: Cystinosis". Pediatric Nephrology (بالإنجليزية). 30 (8): 1349–1360. DOI:10.1007/s00467-015-3117-3. ISSN:0931-041X. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  22. ^ Gahl, William A.; Kuehl, Ernest M.; Iwata, Fumino; Lindblad, Anne; Kaiser-Kupfer, Muriel I. (2000-09). "Corneal Crystals in Nephropathic Cystinosis: Natural History and Treatment with Cysteamine Eyedrops". Molecular Genetics and Metabolism (بالإنجليزية). 71 (1–2): 100–120. DOI:10.1006/mgme.2000.3062. Archived from the original on 2020-09-05. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  23. ^ ا ب Emma, F.; Nesterova, G.; Langman, C.; Labbe, A.; Cherqui, S.; Goodyer, P.; Janssen, M. C.; Greco, M.; Topaloglu, R. (1 Sep 2014). "Nephropathic cystinosis: an international consensus document". Nephrology Dialysis Transplantation (بالإنجليزية). 29 (suppl 4): iv87–iv94. DOI:10.1093/ndt/gfu090. ISSN:0931-0509. PMC:4158338. PMID:25165189. Archived from the original on 2020-08-06.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  24. ^ Emma, F.; Nesterova, G.; Langman, C.; Labbe, A.; Cherqui, S.; Goodyer, P.; Janssen, M. C.; Greco, M.; Topaloglu, R. (1 Sep 2014). "Nephropathic cystinosis: an international consensus document". Nephrology Dialysis Transplantation (بالإنجليزية). 29 (suppl 4): iv87–iv94. DOI:10.1093/ndt/gfu090. ISSN:0931-0509. PMID:25165189. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (help)
  25. ^ Wiesmann، U. N.؛ DiDonato، S.؛ Herschkowitz، N. N. (27 أكتوبر 1975). "Effect of chloroquine on cultured fibroblasts: release of lysosomal hydrolases and inhibition of their uptake". Biochemical and Biophysical Research Communications. ج. 66 ع. 4: 1338–1343. DOI:10.1016/0006-291x(75)90506-9. ISSN:1090-2104. PMID:4. مؤرشف من الأصل في 2020-11-22.
  26. ^ ا ب Brodin-Sartorius، Albane؛ Tête، Marie-Josèphe؛ Niaudet، Patrick؛ Antignac، Corinne؛ Guest، Geneviève؛ Ottolenghi، Chris؛ Charbit، Marina؛ Moyse، Dominique؛ Legendre، Christophe (2012-01). "Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late adolescents and adults". Kidney International. ج. 81 ع. 2: 179–189. DOI:10.1038/ki.2011.277. ISSN:0085-2538. مؤرشف من الأصل في 2023-01-20. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  27. ^ Brodin-Sartorius، Albane؛ Tête، Marie-Josèphe؛ Niaudet، Patrick؛ Antignac، Corinne؛ Guest، Geneviève؛ Ottolenghi، Chris؛ Charbit، Marina؛ Moyse، Dominique؛ Legendre، Christophe (2012-01). "Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late adolescents and adults". Kidney International. ج. 81 ع. 2: 179–189. DOI:10.1038/ki.2011.277. ISSN:0085-2538. مؤرشف من الأصل في 18 مايو 2019. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  28. ^ Touchman، J. W. (1 فبراير 2000). "The Genomic Region Encompassing the Nephropathic Cystinosis Gene (CTNS): Complete Sequencing of a 200-kb Segment and Discovery of a Novel Gene within the Common Cystinosis-Causing Deletion". Genome Research. ج. 10 ع. 2: 165–173. DOI:10.1101/gr.10.2.165. PMC:310836. PMID:10673275. مؤرشف من الأصل في 2018-06-05.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  29. ^ Kalatzis, V. (11 May 2004). "Molecular pathogenesis of cystinosis: effect of CTNS mutations on the transport activity and subcellular localization of cystinosin". Human Molecular Genetics (بالإنجليزية). 13 (13): 1361–1371. DOI:10.1093/hmg/ddh152. ISSN:1460-2083. Archived from the original on 2020-08-06.
  30. ^ Thoene, Jess; Lemons, Rosemary; Anikster, Yair; Mullet, Jodi; Paelicke, Karen; Lucero, Cynthia; Gahl, William; Schneider, Jerry; Shu, S.G. (1999-08). "Mutations of CTNS Causing Intermediate Cystinosis". Molecular Genetics and Metabolism (بالإنجليزية). 67 (4): 283–293. DOI:10.1006/mgme.1999.2876. Archived from the original on 2020-08-11. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  31. ^ ا ب Wilmer, Martijn J.; Emma, Francesco; Levtchenko, Elena N. (2010-11). "The pathogenesis of cystinosis: mechanisms beyond cystine accumulation". American Journal of Physiology-Renal Physiology (بالإنجليزية). 299 (5): F905–F916. DOI:10.1152/ajprenal.00318.2010. ISSN:1931-857X. Archived from the original on 19 أبريل 2022. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  32. ^ Kalatzis، V. (1 نوفمبر 2001). "Cystinosin, the protein defective in cystinosis, is a H+-driven lysosomal cystine transporter". The EMBO Journal. ج. 20 ع. 21: 5940–5949. DOI:10.1093/emboj/20.21.5940. PMC:125690. PMID:11689434. مؤرشف من الأصل في 2017-10-13.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  33. ^ ا ب ج Veys, Koenraad R.; Elmonem, Mohamed A.; Arcolino, Fanny O.; van den Heuvel, Lambertus; Levtchenko, Elena (2017-04). "Nephropathic cystinosis: an update". Current Opinion in Pediatrics (بالإنجليزية). 29 (2): 168–178. DOI:10.1097/MOP.0000000000000462. ISSN:1040-8703. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  34. ^ ا ب Joyce, Emily; Ho, Jacqueline; El-Gharbawy, Areeg; Salgado, Cláudia M; Ranganathan, Sarangarajan; Reyes-Múgica, Miguel (2017-02). "Value of Renal Biopsy in Diagnosing Infantile Nephropathic Cystinosis Associated With Secondary Nephrogenic Diabetes Insipidus". Pediatric and Developmental Pathology (بالإنجليزية). 20 (1): 72–75. DOI:10.1177/1093526616683873. ISSN:1093-5266. Archived from the original on 20 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  35. ^ Larsen, Christopher P.; Walker, Patrick D.; Thoene, Jess G. (2010-12). "The incidence of atubular glomeruli in nephropathic cystinosis renal biopsies". Molecular Genetics and Metabolism (بالإنجليزية). 101 (4): 417–420. DOI:10.1016/j.ymgme.2010.08.015. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  36. ^ Wilmer, Martijn J.; Christensen, Erik I.; van den Heuvel, Lambertus P.; Monnens, Leo A.; Levtchenko, Elena N. (2008-06). "Urinary Protein Excretion Pattern and Renal Expression of Megalin and Cubilin in Nephropathic Cystinosis". American Journal of Kidney Diseases (بالإنجليزية). 51 (6): 893–903. DOI:10.1053/j.ajkd.2008.03.010. Archived from the original on 2018-06-07. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  37. ^ Shams, Fatemeh; Oladiwura, Dilys; Ramaesh, Kanna; Livingstone, Iain (2014-10). "Treatment of corneal cystine crystal accumulation in patients with cystinosis". Clinical Ophthalmology (بالإنجليزية): 2077. DOI:10.2147/OPTH.S36626. ISSN:1177-5483. PMC:4199850. PMID:25336909. Archived from the original on 2020-07-02. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link) صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  38. ^ Bäumner, Sören; Weber, Lutz T. (2018). "Nephropathic Cystinosis: Symptoms, Treatment, and Perspectives of a Systemic Disease". Frontiers in Pediatrics (بالإنجليزية). 6. DOI:10.3389/fped.2018.00058. ISSN:2296-2360. Archived from the original on 2021-02-19.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  39. ^ Dufier, J. L.; Dhermy, P.; Gubler, M. C.; Gagnadoux, M. F.; Broyer, M. (1987-01). "Ocular changes in long-term evolution of infantile cystinosis". Ophthalmic Paediatrics and Genetics (بالإنجليزية). 8 (2): 131–137. DOI:10.3109/13816818709028529. ISSN:0167-6784. Archived from the original on 2023-01-20. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  40. ^ Kaiser-Kupfer, Muriel I.; Fujikawa, Leslie; Kuwabara, Toichiro; Jain, Sandeep; Gahl, William A. (26 Mar 1987). "Removal of Corneal Crystals by Topical Cysteamine in Nephropathic Cystinosis". New England Journal of Medicine (بالإنجليزية). 316 (13): 775–779. DOI:10.1056/NEJM198703263161304. ISSN:0028-4793. Archived from the original on 2018-06-10.
  41. ^ ا ب ج Besouw, Martine T. P.; Van Dyck, Maria; Cassiman, David; Claes, Kathleen J.; Levtchenko, Elena N. (2015-08). "Management dilemmas in pediatric nephrology: Cystinosis". Pediatric Nephrology (بالإنجليزية). 30 (8): 1349–1360. DOI:10.1007/s00467-015-3117-3. ISSN:0931-041X. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  42. ^ ا ب Besouw, Martine T.P.; Schneider, Jerry; Janssen, Mirian C.; Greco, Marcella; Emma, Francesco; Cornelissen, Elisabeth A.; Desmet, Koen; Skovby, Flemming; Nobili, François (2013-09). "Copper Deficiency in Patients with Cystinosis with Cysteamine Toxicity". The Journal of Pediatrics (بالإنجليزية). 163 (3): 754–760. DOI:10.1016/j.jpeds.2013.03.078. Archived from the original on 2018-07-01. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  43. ^ Zimakas, Paul James A.; Sharma, Atul K.; Rodd, Celia J. (2003-04). "Osteopenia and fractures in cystinotic children post renal transplantation". Pediatric Nephrology (بالإنجليزية). 18 (4): 384–390. DOI:10.1007/s00467-003-1093-5. ISSN:0931-041X. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  44. ^ Weber, Lutz T.; Mehls, Otto (2010-01). "Limitations of dual x-ray absorptiometry in children with chronic kidney disease". Pediatric Nephrology (بالإنجليزية). 25 (1): 3–5. DOI:10.1007/s00467-009-1248-0. ISSN:0931-041X. Archived from the original on 15 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  45. ^ ا ب ج د ه Pape, L.; Pape, A.; Weber, L. T.; Arbeiter, K.; Haffner, D.; Tönshoff, B.; Oh, J. (2017-05). "Cystinose: Diagnostik und Therapie einer seltenen Systemerkrankung mit renalem Fokus". Der Nephrologe (بالألمانية). 12 (3): 223–229. DOI:10.1007/s11560-017-0152-z. ISSN:1862-040X. Archived from the original on 3 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  46. ^ Ballantyne, Angela O.; Spilkin, Amy M.; Trauner, Doris A. (2013-03). "Executive Function in Nephropathic Cystinosis". Cognitive and Behavioral Neurology (بالإنجليزية). 26 (1): 14–22. DOI:10.1097/WNN.0b013e31828b9f11. ISSN:1543-3633. PMC:3622457. PMID:23538568. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  47. ^ Viltz, Lisa; Trauner, Doris A. (2013-08). "Effect of Age at Treatment on Cognitive Performance in Patients with Cystinosis". The Journal of Pediatrics (بالإنجليزية). 163 (2): 489–492. DOI:10.1016/j.jpeds.2013.01.027. PMC:3676483. PMID:23462307. Archived from the original on 2018-06-09. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  48. ^ Besouw, M. T. P.; Hulstijn-Dirkmaat, G. M.; van der Rijken, R. E. A.; Cornelissen, E. A. M.; van Dael, C. M.; Vande Walle, J.; Lilien, M. R.; Levtchenko, E. N. (2010-12). "Neurocognitive functioning in school-aged cystinosis patients". Journal of Inherited Metabolic Disease (بالإنجليزية). 33 (6): 787–793. DOI:10.1007/s10545-010-9182-7. ISSN:0141-8955. PMC:2992654. PMID:20814825. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  49. ^ Broyer, M.; Tête, M. J.; Guest, G.; Berthélémé, J. P.; Labrousse, F.; Poisson, M. (1996-01). "Clinical polymorphism of cystinosis encephalopathy. Results of treatment with cysteamine". Journal of Inherited Metabolic Disease (بالإنجليزية). 19 (1): 65–75. DOI:10.1007/BF01799350. ISSN:0141-8955. Archived from the original on 7 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  50. ^ Sonies, Barbara C.; Almajid, Phaedra; Kleta, Robert; Bernardini, Isa; Gahl, William A. (2005-05). "Swallowing Dysfunction in 101 Patients with Nephropathic Cystinosis: Benefit of Long-Term Cysteamine Therapy". Medicine (بالإنجليزية). 84 (3): 137–146. DOI:10.1097/01.md.0000164204.00159.d4. ISSN:0025-7974. Archived from the original on 6 أغسطس 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  51. ^ Besouw, Martine T.P.; Kremer, Jan A.M.; Janssen, Mirian C.H.; Levtchenko, Elena N. (2010-04). "Fertility status in male cystinosis patients treated with cysteamine". Fertility and Sterility (بالإنجليزية). 93 (6): 1880–1883. DOI:10.1016/j.fertnstert.2008.12.113. Archived from the original on 2018-06-23. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  52. ^ Koenraad R.؛ D’Hauwers، Kathleen W.؛ van Dongen، Angelique J. C. M.؛ Janssen، Mirian C.؛ Besouw، Martine T. P.؛ Goossens، Ellen؛ van den Heuvel، Lambert P.؛ Wetzels، Alex A. M. M.؛ Levtchenko، Elena N. (2017). Eva؛ Baumgartner، Matthias؛ Patterson، Marc؛ Rahman، Shamima؛ Zschocke، Johannes؛ Peters، Verena (المحررون). JIMD Reports, Volume 38. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. ج. 38. ص. 1–6. DOI:10.1007/8904_2017_19. ISBN:978-3-662-56609-1. PMC:5874217. PMID:28405942. مؤرشف من الأصل في 2018-06-11.{{استشهاد بكتاب}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  53. ^ Haase, Michael; Morgera, Stanislao; Bamberg, Christian; Halle, Horst; Martini, Sebastian; Hocher, Berthold; Diekmann, Fritz; Dragun, Duska; Peters, Harm (1 Nov 2005). "A systematic approach to managing pregnant dialysis patients—the importance of an intensified haemodiafiltration protocol". Nephrology Dialysis Transplantation (بالإنجليزية). 20 (11): 2537–2542. DOI:10.1093/ndt/gfi044. ISSN:1460-2385. Archived from the original on 2018-06-04.
  54. ^ Thoene, J G; Oshima, R G; Crawhall, J C; Olson, D L; Schneider, J A (1 Jul 1976). "Cystinosis. Intracellular cystine depletion by aminothiols in vitro and in vivo". Journal of Clinical Investigation (بالإنجليزية). 58 (1): 180–189. DOI:10.1172/JCI108448. ISSN:0021-9738. PMC:333169. PMID:932205. Archived from the original on 2018-06-02.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  55. ^ Gahl, W A; Tietze, F; Butler, J D; Schulman, J D (15 Jun 1985). "Cysteamine depletes cystinotic leucocyte granular fractions of cystine by the mechanism of disulphide interchange". Biochemical Journal (بالإنجليزية). 228 (3): 545–550. DOI:10.1042/bj2280545. ISSN:0264-6021. PMC:1145021. PMID:4026796. Archived from the original on 2020-07-02.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  56. ^ Stellwagen، E.؛ Babul، J. (18 نوفمبر 1975). "Stabilization of the globular structure of ferricytochrome c by chloride in acidic solvents". Biochemistry. ج. 14 ع. 23: 5135–5140. DOI:10.1021/bi00694a018. ISSN:0006-2960. PMID:41. مؤرشف من الأصل في 2021-06-07.
  57. ^ Chabli, A.; Aupetit, J.; Raehm, M.; Ricquier, D.; Chadefaux-Vekemans, B. (2007-06). "Measurement of cystine in granulocytes using liquid chromatography-tandem mass spectrometry". Clinical Biochemistry (بالإنجليزية). 40 (9–10): 692–698. DOI:10.1016/j.clinbiochem.2007.02.005. Archived from the original on 2020-10-01. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  58. ^ ا ب Ahlenstiel-Grunow, Thurid; Kanzelmeyer, Nele K.; Froede, Kerstin; Kreuzer, Martin; Drube, Jens; Lerch, Christian; Pape, Lars (2017-01). "Switching from immediate- to extended-release cysteamine in nephropathic cystinosis patients: a retrospective real-life single-center study". Pediatric Nephrology (بالإنجليزية). 32 (1): 91–97. DOI:10.1007/s00467-016-3438-x. ISSN:0931-041X. Archived from the original on 10 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  59. ^ Belldina, Eric B.; Huang, Mei Y.; Schneider, Jerry A.; Brundage, Richard C.; Tracy, Timothy S. (2003-11). "Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of cysteamine bitartrate in paediatric nephropathic cystinosis patients: Pharmacokinetics of cysteamine". British Journal of Clinical Pharmacology (بالإنجليزية). 56 (5): 520–525. DOI:10.1046/j.1365-2125.2003.01927.x. PMC:1884393. PMID:14651726. Archived from the original on 2 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  60. ^ ا ب Langman, Craig B.; Greenbaum, Larry A.; Sarwal, Minnie; Grimm, Paul; Niaudet, Patrick; Deschênes, Georges; Cornelissen, Elisabeth; Morin, Denis; Cochat, Pierre (2012-07). "A Randomized Controlled Crossover Trial with Delayed-Release Cysteamine Bitartrate in Nephropathic Cystinosis: Effectiveness on White Blood Cell Cystine Levels and Comparison of Safety". Clinical Journal of the American Society of Nephrology (بالإنجليزية). 7 (7): 1112–1120. DOI:10.2215/CJN.12321211. ISSN:1555-9041. PMC:3386675. PMID:22554716. Archived from the original on 2 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  61. ^ Bäumner, Sören; Weber, Lutz T. (2017-07). "Conversion from immediate- to extended-release cysteamine may decrease disease control and increase additional side effects". Pediatric Nephrology (بالإنجليزية). 32 (7): 1281–1282. DOI:10.1007/s00467-017-3618-3. ISSN:0931-041X. Archived from the original on 19 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  62. ^ Brodin-Sartorius, Albane; Tête, Marie-Josèphe; Niaudet, Patrick; Antignac, Corinne; Guest, Geneviève; Ottolenghi, Chris; Charbit, Marina; Moyse, Dominique; Legendre, Christophe (2012-01). "Cysteamine therapy delays the progression of nephropathic cystinosis in late adolescents and adults". Kidney International (بالإنجليزية). 81 (2): 179–189. DOI:10.1038/ki.2011.277. Archived from the original on 2020-08-06. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  63. ^ Besouw, Martine T.P.; Bowker, Richard; Dutertre, Jean-Paul; Emma, Francesco; Gahl, William A.; Greco, Marcella; Lilien, Marc R.; McKiernan, John; Nobili, François (2011-12). "Cysteamine Toxicity in Patients with Cystinosis". The Journal of Pediatrics (بالإنجليزية). 159 (6): 1004–1011. DOI:10.1016/j.jpeds.2011.05.057. Archived from the original on 2018-06-11. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  64. ^ Corden, B.J.; Schulman, J.D.; Schneider, J.A.; Thoene, J.G. (1981). "Adverse Reactions to Oral Cysteamine Use in Nephropathie Cystinosis". Developmental Pharmacology and Therapeutics (بالإنجليزية). 3 (1): 25–30. DOI:10.1159/000457418. ISSN:0379-8305. Archived from the original on 2018-06-03.
  65. ^ Ariceta, G.; Lara, E.; Camacho, J. A.; Oppenheimer, F.; Vara, J.; Santos, F.; Munoz, M. A.; Cantarell, C.; Gil Calvo, M. (1 Mar 2015). "Cysteamine (Cystagon(R)) adherence in patients with cystinosis in Spain: successful in children and a challenge in adolescents and adults". Nephrology Dialysis Transplantation (بالإنجليزية). 30 (3): 475–480. DOI:10.1093/ndt/gfu329. ISSN:0931-0509. PMC:4339688. PMID:25348508. Archived from the original on 2018-06-04.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  66. ^ Raina، Rupesh؛ Wang، Joseph؛ Krishnappa، Vinod (31 أغسطس 2017). "Structured Transition Protocol for Children with Cystinosis". Frontiers in Pediatrics. ج. 5: 191. DOI:10.3389/fped.2017.00191. ISSN:2296-2360. PMC:5583154. PMID:28913329. مؤرشف من الأصل في 2020-11-25.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link) صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  67. ^ ا ب Liang, Hong; Labbé, Antoine; Le Mouhaër, Jeannie; Plisson, Céline; Baudouin, Christophe (20 Apr 2017). "A New Viscous Cysteamine Eye Drops Treatment for Ophthalmic Cystinosis: An Open-Label Randomized Comparative Phase III Pivotal Study". Investigative Opthalmology & Visual Science (بالإنجليزية). 58 (4): 2275. DOI:10.1167/iovs.16-21080. ISSN:1552-5783. Archived from the original on 2020-07-02.
  68. ^ Tsilou, Ekaterini T.; Rubin, Benjamin I.; Reed, George; Caruso, Rafael C.; Iwata, Fumino; Balog, Joan; Gahl, William A.; Kaiser-Kupfer, Muriel I. (2006-06). "Nephropathic Cystinosis". Ophthalmology (بالإنجليزية). 113 (6): 1002–1009. DOI:10.1016/j.ophtha.2005.12.026. Archived from the original on 2020-08-03. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  69. ^ Liang, Hong; Baudouin, Christophe; Tahiri Joutei Hassani, Rachid; Brignole-Baudouin, Françoise; Labbe, Antoine (21 May 2015). "Photophobia and Corneal Crystal Density in Nephropathic Cystinosis: An In Vivo Confocal Microscopy and Anterior-Segment Optical Coherence Tomography Study". Investigative Opthalmology & Visual Science (بالإنجليزية). 56 (5): 3218. DOI:10.1167/iovs.15-16499. ISSN:1552-5783. Archived from the original on 2020-07-02.
  70. ^ Emma, F.; Nesterova, G.; Langman, C.; Labbe, A.; Cherqui, S.; Goodyer, P.; Janssen, M. C.; Greco, M.; Topaloglu, R. (1 Sep 2014). "Nephropathic cystinosis: an international consensus document". Nephrology Dialysis Transplantation (بالإنجليزية). 29 (suppl 4): iv87–iv94. DOI:10.1093/ndt/gfu090. ISSN:0931-0509. PMC:4158338. PMID:25165189. Archived from the original on 2020-08-06.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  71. ^ Napolitano, Gennaro; Johnson, Jennifer L; He, Jing; Rocca, Celine J; Monfregola, Jlenia; Pestonjamasp, Kersi; Cherqui, Stephanie; Catz, Sergio D (2015-02). "Impairment of chaperone‐mediated autophagy leads to selective lysosomal degradation defects in the lysosomal storage disease cystinosis". EMBO Molecular Medicine (بالإنجليزية). 7 (2): 158–174. DOI:10.15252/emmm.201404223. ISSN:1757-4676. Archived from the original on 5 يونيو 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  72. ^ Rega, Laura R.; Polishchuk, Elena; Montefusco, Sandro; Napolitano, Gennaro; Tozzi, Giulia; Zhang, Jinzhong; Bellomo, Francesco; Taranta, Anna; Pastore, Anna (2016-04). "Activation of the transcription factor EB rescues lysosomal abnormalities in cystinotic kidney cells". Kidney International (بالإنجليزية). 89 (4): 862–873. DOI:10.1016/j.kint.2015.12.045. Archived from the original on 2020-04-30. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  73. ^ Andrzejewska, Zuzanna; Nevo, Nathalie; Thomas, Lucie; Chhuon, Cerina; Bailleux, Anne; Chauvet, Véronique; Courtoy, Pierre J.; Chol, Marie; Guerrera, Ida Chiara (2016-06). "Cystinosin is a Component of the Vacuolar H + -ATPase-Ragulator-Rag Complex Controlling Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 Signaling". Journal of the American Society of Nephrology (بالإنجليزية). 27 (6): 1678–1688. DOI:10.1681/ASN.2014090937. ISSN:1046-6673. PMC:4884097. PMID:26449607. Archived from the original on 2 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)
  74. ^ Cherqui, Stephanie; Courtoy, Pierre J. (2017-02). "The renal Fanconi syndrome in cystinosis: pathogenic insights and therapeutic perspectives". Nature Reviews Nephrology (بالإنجليزية). 13 (2): 115–131. DOI:10.1038/nrneph.2016.182. ISSN:1759-5061. Archived from the original on 2021-06-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  75. ^ Levtchenko، Elena N؛ Wilmer، Martijn J G؛ Janssen، Antoon J M؛ Koenderink، Jan B؛ Visch، Henk-Jan؛ Willems، Peter H G M؛ de Graaf-Hess، Adriana؛ Blom، Henk J؛ van den Heuvel، Lambertus P (2006-02). "Decreased Intracellular ATP Content and Intact Mitochondrial Energy Generating Capacity in Human Cystinotic Fibroblasts". Pediatric Research. ج. 59 ع. 2: 287–292. DOI:10.1203/01.pdr.0000196334.46940.54. ISSN:0031-3998. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  76. ^ Chol, Marie; Nevo, Nathalie; Cherqui, Stéphanie; Antignac, Corinne; Rustin, Pierre (2004-11). "Glutathione precursors replenish decreased glutathione pool in cystinotic cell lines". Biochemical and Biophysical Research Communications (بالإنجليزية). 324 (1): 231–235. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.09.033. Archived from the original on 2020-09-25. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  77. ^ ا ب Syres, Kimberly; Harrison, Frank; Tadlock, Matthew; Jester, James V.; Simpson, Jennifer; Roy, Subhojit; Salomon, Daniel R.; Cherqui, Stephanie (17 Sep 2009). "Successful treatment of the murine model of cystinosis using bone marrow cell transplantation". Blood (بالإنجليزية). 114 (12): 2542–2552. DOI:10.1182/blood-2009-03-213934. ISSN:0006-4971. Archived from the original on 2021-06-06.
  78. ^ Yeagy, Brian A.; Harrison, Frank; Gubler, Marie-Claire; Koziol, James A.; Salomon, Daniel R.; Cherqui, Stephanie (2011-06). "Kidney preservation by bone marrow cell transplantation in hereditary nephropathy". Kidney International (بالإنجليزية). 79 (11): 1198–1206. DOI:10.1038/ki.2010.537. Archived from the original on 2021-05-25. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  79. ^ ا ب Cherqui, Stephanie; Courtoy, Pierre J. (2017-02). "The renal Fanconi syndrome in cystinosis: pathogenic insights and therapeutic perspectives". Nature Reviews Nephrology (بالإنجليزية). 13 (2): 115–131. DOI:10.1038/nrneph.2016.182. ISSN:1759-5061. PMC:5657490. PMID:27990015. Archived from the original on 2021-06-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)صيانة الاستشهاد: تنسيق PMC (link)

Read other articles:

Stadio Nicola Ceravolo

This article's tone or style may not reflect the encyclopedic tone used on Wikipedia. See Wikipedia's guide to writing better articles for suggestions. (October 2019) (Learn how and when to remove this template message) Stadio Nicola CeravoloStadio MilitareFormer namesStadio Militare (1919–1927)Stadio Comunale (1927–1990)LocationCatanzaro, ItalyOwnerMunicipality of CatanzaroCapacity14,650SurfaceGrassConstructionOpened1919Renovated1927, 1971TenantsU.S. Catanzaro Stadio Nicola Ceravolo is a...

 

Zena Marshall

British actress (1926–2009) Zena MarshallBornZena Moyra Marshall(1926-01-01)1 January 1926Nairobi, KenyaDied10 July 2009(2009-07-10) (aged 83)London, EnglandNationalityBritishOccupationActressYears active1945–1967Spouses Paul Adam ​ ​(m. 1947; div. 1953)​ Alexander Ward ​ ​(m. 1967; div. 1969)​ Ivan Foxwell ​ ​(m. 1991; died 2002)​ Zena ...

 

Todd McFarlane

Todd McFarlane (2017) Todd McFarlane (* 16. März 1961 in Calgary, Alberta) ist ein kanadisch-amerikanischer Comiczeichner. Inhaltsverzeichnis 1 Geschichte 2 McFarlane Toys 3 Weitere Projekte 4 Weblinks Geschichte McFarlane wuchs in Kalifornien auf und wollte eigentlich Baseballprofi werden. Als er wegen einer Verletzung nicht mehr spielen konnte, begann er Comics zu zeichnen. Er arbeitete nach seinem Collegeabschluss in Grafik/Design an der Eastern Washington University zunächst vor allem f...

Alexander van Oranje-Nassau (1851-1884)

Prins Alexander 1851–1884 Prins van Oranje Periode 1879–1884 Voorganger Willem Opvolger Willem-Alexander Geboren 25 augustus 1851, Den Haag, Paleis Noordeinde Overleden 21 juni 1884, Den Haag, Kneuterdijk 6 / Johan de Witthuis Vader Willem III Moeder Sophie van Württemberg Dynastie Oranje-Nassau Broers/zussen Willem, Maurits, Wilhelmina Willem Alexander Carel Hendrik Frederik (Den Haag, 25 augustus 1851 – aldaar, 21 juni 1884), prins van Oranje, prins der Nederlanden, prins van Oranje-...

 

List of heads of state of Ivory Coast

President of theRepublic of Côte d'IvoirePrésident de laRépublique de Côte d'IvoireCoat of arms of Ivory CoastIncumbentAlassane Ouattarasince 4 December 2010ResidencePresidential Palace, AbidjanTerm length5 years, renewable only once under the 2016 ConstitutionInaugural holderFélix Houphouët-BoignyFormation3 November 1960DeputyVice President of Ivory CoastSalary100,000 USD annually[1] Politics of Ivory Coast Constitution Human rights Government President Alassane Ouattara V...

 

Mobile Suit Gundam Unicorn (video game)

2012 video gameMobile Suit Gundam UnicornDeveloper(s)From Software[1]Publisher(s)Namco Bandai Games[1]Composer(s)Hiroyuki SawanoPlatform(s)PlayStation 3[1]ReleaseJP: March 8, 2012Genre(s)Action[1]Mode(s)Single-player Mobile Suit Gundam Unicorn[2] is an action game developed by From Software and published by Namco Bandai Games for the PlayStation 3.[1][3] The game is based on the first three episodes of the anime adaptation.[3] Ga...

Білоруси в Польщі

Музей білоруської культури, Гайнівка Білоруси в Польщі є однією з найбільших національних меншин. Згідно з переписом 2002 року, в Польщі проживає 50 тисяч білорусів, переважно в Підляському воєводстві (96,6 %; найбільше в Білостоці — 7,5 тисяч). Водночас за підрахунками Пе...

 

Saulxures-sur-Moselotte

Peta Saulxures-sur-Moselotte. Saulxures-sur-Moselotte merupakan sebuah komune di departemen Vosges yang terletak pada sebelah timur laut Prancis. Lihat pula Komune di departemen Vosges Referensi INSEE lbsKomune di departemen Vosges Les Ableuvenettes Ahéville Aingeville Ainvelle Allarmont Ambacourt Ameuvelle Anglemont Anould Aouze Arches Archettes Aroffe Arrentès-de-Corcieux Attignéville Attigny Aulnois Aumontzey Autigny-la-Tour Autreville Autrey Auzainvilliers Avillers Avrainville Avranvil...

 

Ledakan Torre Ejecutiva Pemex

Ledakan Torre Ejecutiva PemexKantor pusat Pemex di Kota MeksikoTanggal31 Januari 2013 (2013-01-31)Waktu15:45 (CST)LokasiKota Meksiko, MeksikoKoordinat19°26′20″N 99°10′26″W / 19.439°N 99.174°W / 19.439; -99.174Koordinat: 19°26′20″N 99°10′26″W / 19.439°N 99.174°W / 19.439; -99.174Tewas35Cedera121 Pada tanggal 31 Januari 2013 di Kota Meksiko, ledakan terjadi di Torre Ejecutiva Pemex (Menara Pemex Executive), sebuah komp...

Jatikuwung, Gondangrejo, Karanganyar

JatikuwungDesaKantor Desa JatikuwungNegara IndonesiaProvinsiJawa TengahKabupatenKaranganyarKecamatanGondangrejoKode pos57188Kode Kemendagri33.13.13.2003 Luas... km²Jumlah penduduk... jiwaKepadatan... jiwa/km² Jatikuwung adalah desa di kecamatan Gondangrejo, Karanganyar, Jawa Tengah, Indonesia. Pembagian wilayah Desa Jatikuwung terdiri dari dusun/dukuh: Banyubiru Dadapan Gempol Gondangrejo Jatikuwung Jatikuwung Kidul Jatikuwung Lor Jatisari Ngledok Terek Winong Wonosari lbsKecamatan Gon...

 

David TC Davies

British politician (born 1970) This article is about the MP for Monmouth. For the MP for Haltemprice and Howden, see David Davis (British politician). The Right HonourableDavid TC DaviesMPOfficial portrait, 2022Secretary of State for WalesIncumbentAssumed office 25 October 2022Prime MinisterRishi SunakPreceded byRobert BucklandParliamentary Under-Secretary of State for WalesIn office16 December 2019 – 25 October 2022Prime MinisterBoris JohnsonLiz TrussPreceded byKevin FosterSuc...

 

List of Illinois area codes

This is a list of the area codes in the state of Illinois and its numbering plan areas in the North American Numbering Plan. All NPAs within Illinois 217/447: Central Illinois, including the region running west from the Illinois-Indiana border through Danville, Effingham, Champaign–Urbana, Decatur, Springfield, Quincy until Illinois' western border with Missouri and Iowa. 309/861: Central-Western Illinois including Bloomington–Normal, Peoria, and all the way west to the Illinois part of t...

Charles Cameron (architect)

Scottish architect For other uses, see Charles Cameron (disambiguation). Charles CameronOil-painting signed by R. Hunter, Dublin, 1773, previously in the Townshend collection, Raynham HallBornc. 1745ScotlandDied19 March 1812 (aged 66/67)Saint Petersburg, Russian EmpireOccupationArchitectBuildingsMain palace in PavlovskCameron's Gallery and Cold Baths in Tsarskoye SeloProjectsParks of Pavlovsk, Sophia and Tsarskoye Selo Aminov Portrait, c. 1809 Charles Cameron (1745 – 19 March 1812) was a Sc...

 

Rahim Razali

This biography of a living person needs additional citations for verification. Please help by adding reliable sources. Contentious material about living persons that is unsourced or poorly sourced must be removed immediately from the article and its talk page, especially if potentially libelous.Find sources: Rahim Razali – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (October 2018) (Learn how and when to remove this template message) Malaysian actor, fi...

 

盜墓筆記 (電視劇)

盜墓筆記The Lost Tomb原作南派三叔《盜墓筆記》编剧白一驄彭闐导演羅永昌劉國輝主演李易峰唐嫣楊洋劉天佐張智堯魏巍国家／地区 中国大陆语言普通话集数先導集(2集)+10集每集长度約40分鐘制作总监制鄭保瑞剪辑林安兒摄影黃永恆張文寶周劍鳴播出信息 首播频道愛奇藝/PPS影音 相关节目相关节目盗墓笔记 (电影)沙海怒海潛沙&秦嶺神樹重啟之極海聽雷终极笔记外部链接IMDb ...

Pretty Face

Japanese manga series by Yasuhiro Kanō Pretty FaceFirst tankōbon volume coverプリティフェイス(Puriti Feisu)GenreRomantic comedy[1] MangaWritten byYasuhiro KanōPublished byShueishaEnglish publisherNA: Viz MediaImprintJump ComicsMagazineWeekly Shōnen JumpDemographicShōnenOriginal runMay 14, 2002 – June 9, 2003Volumes6 (List of volumes) Pretty Face (Japanese: プリティフェイス, Hepburn: Puriti Feisu) is a Japanese manga series written and illustrated by Ya...

 

Sungai Belitung Darat

Sungai Belitung DaratSungai Belitung DaratLokasiNegaraIndonesiaProvinsiKalimantan SelatanCiri-ciri fisikHulu sungai  - lokasiKalimantan Sungai Belitung Darat adalah sungai yang mengalir di kota Banjarmasin, Kalimantan Selatan, Indonesia. Geografi Sungai ini mengalir di kecamatan Banjarmasin Barat.[1] Sungai Belitung Darat memiliki panjang 1322,676 m dengan lebar 15 m.[2] Lihat pula Daftar sungai di Banjarmasin Daftar sungai di Kalimantan Referensi ^ BPS Kota Ban...

 

Torsades de pointes

Type of abnormal heart rhythm Medical conditionTorsades de pointesOther namesTorsade(s)12-lead ECG of torsades de pointes (TdP) in a 56-year-old white female with low blood potassium (2.4 mmol/L) and low blood magnesium (1.6 mg/dL)SpecialtyCardiologyComplicationsCardiac arrestCausesHereditary, certain drugs, electrolyte disorders which cause increased QT intervalRisk factorsMedications, hypokalemia, hypomagnesemia, hypocalcemia, bradycardia, heart failure, left ventricular hypertrophy, hypoth...

Gustavsberg porcelain

Berså (left) and Spisa Ribb porcelain, both designed by Stig Lindberg. Gustavsberg is a Swedish porcelain company that originated in 1826.[1] It broke up in the 1990s and was sold off in pieces, to the dismay of residents of the Gustavsberg area, but artisans continued producing ceramics and household porcelain in the Gustavsberg tradition. One of Gustavsberg's most famous collections is the Nobel Porcelain produced in 1994. One such artisan was Josef Ekberg, who, even as a young man...

 

Jacopo Zoboli

Italian painter Giacomo Zoboli, Self portrait, Museo Civico di Modena The Assumption of Mary by Jacopo Zoboli in the Duomo nuovol in Brescia. Jacopo Zoboli (23 May 1681 – 1767)[1] was an Italian painter of the late-Baroque period. He was born at Modena about the year 1700. His first patron, Marquis Taddeo Rangone sent him to study first under Francesco Stringa, then to Bologna. He went to Rome, where he died about 1765. He painted an altarpiece for the church of Sant'Eustachio in Ro...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!