ميتفورمين

ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
ميتفورمين
أسماء أخرى

N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide

المعرفات
رقم CAS 657-24-9 ☑Y
بوب كيم (PubChem) 4091  ☑Y
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
  • C[n](C):c(:[nH]):[nH]:c(:[nH]):[nH2]
  • CN(C)C(=N)NC(N)=N

  • 1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3,(H5,5,6,7,8) ☑Y
    Key: XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N ☑Y
الخواص
صيغة كيميائية C4H11N5
كتلة مولية 129.16 غ.مول−1
log P 1.254
علم الأدوية
توافر حيوي 50–60%
طريق التناول Oral
Elimination
half-life		 6.2 hours
إخراج Renal
الوضع القانوني POM(UK) ℞-only(US)
مركبات متعلقة
مركبات ذات علاقة
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

يُعد الميتفورمين الذي يُباع تحت الاسم التجاري جلوكوفاج (بالإنجليزية: Glucophage)‏ (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجّل الملكيّة، يُسوّق بالأسماء جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما)، دواء خافض لسكر الدم يؤخذ عن طريق الفم من فئة البيغوانيد. وهو خط العلاج الأول لعلاج السكري النمط الثاني،[1][2] خاصة في الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة.[3] كما أنها تستخدم في علاج متلازمة تكيس المبايض.[1] لا يرتبط بزيادة الوزن،[4] ويتم تناوله عن طريق الفم.[1] يستخدم أحيانًا كإضافة خارج الملصق لتقليل مخاطر زيادة الوزن لدى الأشخاص الذين يتناولون مضادات الذهان وكذلك فينيلزين.[5][6][7][8]

تم حدّ استخدامه في سكري الحوامل بسبب مخاوف تتعلّق بالسلامة. وقد جُرّب في أمراض أخرى تلعب بها مقاومة الإنسولين دورًا مهمًا. يعمل الميتفورمين عن طريق تثبيط إنتاج الجلوكوز من الكبد.[9] يسبب الميتفورمين بعض الآثار الضائرة عندما يوصف بشكل مناسب (الأكثر شيوعًا هو اضطراب الجهاز الهضمي) وارتُبط بخطر منخفض لنقص سكر الدم. يمكن أن يشكّل الحماض اللاكتاتي (ارتفاع مستوى حمض اللبنيك في الدم) مصدر قلق خطير عند تناول جرعة زائدة وعند وصفه لمرضى مع موانع الاستعمال. الميتفورمين جيد التحمل بشكل عام.[10] تشمل الآثار الضارة الشائعة الإسهال والغثيان وآلام البطن.[1] ولديه مخاطر منخفضة للتسبب في انخفاض نسبة السكر في الدم.[1] يُصدر قلق إذا تم استخدام الدواء بجرعات كبيرة جدًا أو تم وصفه للأشخاص الذين يعانون من مشاكل حادة في الكلى.[11][12] لا ينصح باستخدامه لمن يعانون من أمراض الكبد. الميتفورمين هو عامل خافض لفرط سكر الدم.[1] وهو يعمل عن طريق تقليل إنتاج الجلوكوز في الكبد، عن طريق زيادة حساسية الأنسولين في أنسجة الجسم،[1] وزيادة إفرازعامل النمو (GDF15)، مما يقلل الشهية وتناول السعرات الحرارية.[13][14][15] اكتشف الميتفورمين في عام 1922.[16] بدأ الطبيب الفرنسي جان ستيرن الدراسة على البشر في الخمسينيات من القرن الماضي.[16] قدم كدواء في فرنسا عام 1957 والولايات المتحدة عام 1995.[1][17] وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.[18] الميتفورمين هو الدواء الأكثر استخدامًا لمرض السكري الذي يؤخذ عن طريق الفم.[16] وهو متوفر كدواء عام.[1] في عام 2018، كان رابع أكثر الأدوية الموصوفة شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 83 مليون وصفة طبية.[19][20]

الاستخدامات الطبية

يستخدم الميتفورمين لخفض نسبة السكر في الدم لدى المصابين بداء السكري النمط الثاني.[21] كما أنه يستخدم كعامل خط ثاني للعقم عند أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض.[21][22]

داء السكري النمط الثاني

توصي كل من جمعية السكري الأمريكية والكلية الأمريكية للأطباء بالميتفورمين كعامل خط أول لعلاج السكري النمط الثاني.[23][24][25] إنه فعال مثل ريباغلينيد وأكثر فعالية من جميع أدوية داء السكري من النوع الثاني عن طريق الفم.[26]

الفعالية

قدمت الدراسة الاستباقية لمرض السكري في المملكة المتحدة، وهي تجربة سريرية كبيرة أجريت في 1980-1990، دليلاً على أن الميتفورمين قلل من معدل النتائج السلبية للقلب والأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن مع داء السكري من النوع 2 مقارنة بالعوامل الأخرى الخافضة لفرط سكر الدم.[27] ومع ذلك، فإن الأدلة المتراكمة من تجارب أخرى وأكثر حداثة، قللت من الثقة في فعالية الميتفورمين للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.[28][29] تتحسن النتائج حتى عند المصابين بدرجة معينة من أمراض الكلى أو قصور القلب أو أمراض الكبد المزمنة.[30]

الإرشادات العلاجية للجمعيات المهنية الكبرى، بما في ذلك الرابطة الأوروبية لدراسة مرض السكري، والجمعية الأوروبية لأمراض القلب، والجمعية الأمريكية لمرض السكري، تصف الآن الدليل على الفوائد القلبية الوعائية للميتفورمين باعتبارها ملتبسة.[24][31]

في عام 2017، تم تحديث إرشادات الكلية الأمريكية للأطباء للتعرف على الميتفورمين باعتباره العلاج الأول لمرض السكري من النوع 2. تحل هذه الإرشادات محل المراجعات السابقة. على سبيل المثال، وجدت مراجعة عام 2014 دليلًا مبدئيًا على أن الأشخاص الذين عولجوا بالسلفونيل يوريا كانوا أكثر عرضة لخطر الإصابة بانخفاض شديد في نسبة السكر في الدم (RR 5.64)، على الرغم من أن مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية غير المميتة كانت أقل من مخاطر أولئك الذين عولجوا بالميتفورمين (RR 0.67). لم تتوفر بيانات كافية في ذلك الوقت لتحديد الخطر النسبي للوفاة أو الوفاة من أمراض القلب.[32]

يقلل استخدام الميتفورمين من وزن الجسم لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2،[33][34] على عكس السلفونيل يوريا، الذي يرتبط بزيادة الوزن.[34] تظهر بعض الأدلة أن الميتفورمين يرتبط بفقدان الوزن عند من يعانون من السمنة في حالة عدم وجود مرض السكري.[35][36] لدى الميتفورمين مخاطر أقل للإصابة بنقص السكر في الدم مقارنة بالسلفونيل يوريا،[37][38] على الرغم من حدوث نقص السكر في الدم بشكل غير شائع أثناء التمرينات الرياضية الشديدة، أو نقص السعرات الحرارية، أو عند استخدامه مع عوامل أخرى لخفض نسبة السكر في الدم.[39][40] يقلل الميتفورمين بشكل متواضع من مستويات البروتين الدهني منخفض الكثافة والدهون الثلاثية.[37][38]

متلازمة تكيس المبايض

في أولئك الذين يعانون من متلازمة تكيس المبايض (PCOS)، تظهر أدلة أولية أن استخدام الميتفورمين يزيد من معدل المواليد الأحياء.[41] وهذا يشمل أولئك الذين لم يتمكنوا من الحمل مع عقار كلوميفين.[42] لا يبدو أن الميتفورمين يغير من خطر الإجهاض.[41] عثر على عدد من الفوائد الأخرى أيضًا أثناء الحمل وفي الأشخاص غير الحوامل المصابين بمتلازمة تكيس المبايض.[43][44] في مراجعة محدثة لـكوشران (2020) حول الميتفورمين مقابل الدواء الوهمي أو عدم العلاج قبل أو أثناء التلقيح الاصطناعي اوالحقن المجهري لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض، لم يتم العثور على دليل قاطع على معدلات المواليد الحية المحسنة.[45] في بروتوكولات ناهض الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية الطويلة كان هناك عدم يقين في الأدلة على معدلات المواليد الحية المحسنة ولكن يمكن أن تكون هناك زيادات في معدل الحمل السريري.[45] باختصار بروتوكولات مضادات الهرمون المطلق لمواجهة الغدد التناسلية قد يقلل الميتفورمين معدلات المواليد الأحياء مع عدم اليقين بشأن تأثيره على معدل الحمل السريري.[45] قد يؤدي الميتفورمين إلى انخفاض في متلازمة فرط تنبيه المبيض ولكن يمكن أن يأتي مع تكرار أكبر للآثار الجانبية.[45] كان هناك عدم يقين بشأن تأثير الميتفورمين على الإجهاض.[45] لا تدعم الأدلة الاستخدام العام أثناء الحمل لتحسين نتائج الأمهات والرضع عند النساء البدينات.[46]

أوصى المعهد الوطني للصحة والتفوق السريري في المملكة المتحدة في عام 2004 بإعطاء الميتفورمين للنساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض ومؤشر كتلة الجسم فوق 25 للإباضة والعقم عندما تفشل العلاجات الأخرى في تحقيق النتائج.[47] لا توصي إرشادات الممارسة السريرية البريطانية والدولية بالميتفورمين كعلاج من الدرجة الأولى أو لا توصي به على الإطلاق،[48] باستثناء النساء اللاتي يعانين من عدم تحمل الجلوكوز.[49] تشير الدلائل الإرشادية إلى عقار كلوميفين (دواء معالج للعقم) كخيار علاجي أول، وتؤكد على تعديل نمط الحياة بشكل مستقل عن العلاج الطبي. يقلل علاج الميتفورمين من خطر الإصابة بداء السكري من النوع 2 لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض اللاتي أظهرن ضعفًا في تحمل الجلوكوز عند خط الأساس.[50][51]

داء السكري والحمل

وجدت مراجعة شاملة لاستخدام الميتفورمين أثناء الحمل مقارنة بالأنسولين وحده أمانًا جيدًا على المدى القصير لكل من الأم والطفل، ولكن الأمان غير واضح على المدى الطويل.[52] وجدت العديد من الدراسات القائمة على الملاحظة والتجارب العشوائية ذات الشواهد أن الميتفورمين فعال وآمن مثل الأنسولين لإدارة سكري الحمل.[53][53] ومع ذلك، فقد أثيرت العديد من المخاوف وهناك نقص في الأدلة على سلامة الميتفورمين على المدى الطويل لكل من الأم والطفل.[54] بالمقارنة مع الأنسولين، فإن النساء المصابات بسكري الحمل المعالجات بالميتفورمين يكتسبن وزنًا أقل ويقل احتمال الإصابة بتسمم الحمل أثناء الحمل.[54][55] الأطفال الذين يولدون لنساء عولجن بالميتفورمين لديهم دهون حشوية أقل ، وهذا قد يجعلهم أقل عرضة لمقاومة الأنسولين في وقت لاحق من الحياة.[56] أدى استخدام الميتفورمين لسكري الحمل إلى أطفال أصغر مقارنةً بالعلاج بالأنسولين. ومع ذلك، على الرغم من انخفاض الوزن عند الولادة في البداية، فإن الأطفال الذين تعرضوا للميتفورمين أثناء الحمل قد تسارع نموهم بعد الولادة، وكانوا أثقل في منتصف الطفولة من أولئك الذين تعرضوا للأنسولين أثناء الحمل. هذا النمط من انخفاض الوزن الأولي عند الولادة متبوعًا بنمو اللحاق بالركب الذي يتجاوز الأطفال المقارن قد ارتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية على المدى الطويل.[57]

تغير الوزن

عادة ما يرتبط استخدام الميتفورمين بفقدان الوزن.[58] يبدو أنه آمن وفعال في مواجهة زيادة الوزن التي تسببها الأدوية المضادة للذهان أولانزابين وكلوزابين (دواء مهدئ).[59][60] على الرغم من وجود انعكاس بسيط في زيادة الوزن المرتبطة بالكلوزابين مع الميتفورمين، فإن الوقاية الأولية من زيادة الوزن تكون أكثر قيمة.[61]

استخدم مع الأنسولين

قد يقلل الميتفورمين من متطلبات الأنسولين في مرض السكري النمط الأول، وإن كان ذلك مع زيادة خطر الإصابة بنقص السكر في الدم.[62]

موانع الاستعمال

يمنع استخدم الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من:

  • ضعف كلوي حاد (معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) أقل من 30 مل / دقيقة / 1.73 م 2)[63]

يتم إعطاء تحذيرات أيضًا فيما يتعلق باستخدام الميتفورمين في حالات القصور الكلوي الأقل خطورة ، والأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا أو أكثر ، وحالات نقص الأكسجين (على سبيل المثال ، قصور القلب الاحتقاني الحاد) ، والإفراط في تناول الكحول، والاختلال الكبدي، والاستخدام المتزامن لبعض الأدوية (مثل الأنهيدراز الكربوني مثبطات مثل توبيراميت)، والجراحة، وغيرها من الإجراءات، أو في الأشخاص الذين خضعوا لدراسة إشعاعية مع إعطاء عامل تباين معالج باليود.[بحاجة لمصدر طبي]

يوصى بإيقاف الميتفورمين مؤقتًا قبل أي إجراء يتضمن استخدام عوامل التباين باليود (مثل التصوير المقطعي المحوسب أو تصوير الأوعية الدموية) بسبب زيادة خطر الإصابة بالحماض اللبني الناتج عن ضعف وظائف الكلى.[65][66] يمكن استئناف الميتفورمين بعد يومين بعد إدارة التباين، إذا كانت وظيفة الكلى كافية ومستقرة.

الأعراض الجانبية

أشهر الأعراض الجانبية للميتفورمين والأكثر انتشاراً هي تهيّج الجهاز الهضمي، بما في ذلك الإسهال والتشنجات والغثيان والقيء وزيادة انتفاخ البطن. حيث يرتبط الميتفورمين بشكل أكثر شيوعًا بالأعراض الجانبية المَعِديّة المعوية (الأعراض الجانبية التي ترتبط بالجهاز الهضمي) من معظم الأدوية الأخرى المضادة لمرض السكر.[67] أخطر عرض جانبي ضار محتمل للميتفورمين هو الحماض اللاكتيكي هذه المضاعفات نادرة، والغالبية العظمى من هذه الحالات مرتبطة بحالات مثل ضعف الكبد أو وظائف الكلى، وليس بالميتفورمين نفسه.[68] ليس من المستحسن استخدام الميتفورمين في الأشخاص الذين يعانون من أمراض الكلى الحادة، ولكن لا يزال يتم استخدامه بجرعات أقل عند المصابين بمشاكل في الكلى.[69]

الجهاز الهضمي

يمكن أن يسبب اضطراب الجهاز الهضمي انزعاجًا شديدًا. وهو الأكثر شيوعًا عند إعطاء الميتفورمين لأول مرة، أو عند زيادة الجرعة.[64] غالبًا ما يمكن تجنب الانزعاج عن طريق البدء بجرعة منخفضة (1.0 إلى 1.7 جرام / يوم) وزيادة الجرعة تدريجيًا، ولكن حتى مع الجرعات المنخفضة، قد لا يتمكن 5٪ من الأشخاص من تحمل الميتفورمين.[64][70] قد يؤدي استخدام مستحضرات بطيئة أو ممتدة المفعول إلى زيادة القدرة على التحمل.[24]

ارتبط استخدام الميتفورمين على المدى الطويل بزيادة مستويات الهوموسيستين،[71] وسوء امتصاص فيتامين بي12.[64][72][73] ترتبط الجرعات العالية والاستخدام المطول بزيادة حدوث نقص فيتامين بي12،[74] ويوصي بعض الباحثين باستراتيجيات الفحص أو الوقاية.[75]

الحماض اللاكتيكي

تقريباً لا يحدث الحماض اللبني أبدًا مع استخدام الميتفورمين أثناء الاستخدام الروتيني له.[76] تبلغ معدلات الحماض اللبني (اللاكتيكي) المرتبط بالميتفورمين حوالي تسعة لكل 100000 شخص/ سنة، وهو ما يماثل المعدل الأساسي للحماض اللبني في عموم السكان.[77] حيث بيّنت مراجعة منهجية إلى عدم وجود بيانات تربط بشكل نهائي بين الميتفورمين والحماض اللبني.[78]

يعتبر الميتفورمين آمنًا بشكل عام للأشخاص الذين يعانون من مرض الكلى المزمن الخفيف إلى المتوسط، مع تقليل تناسبي لجرعة الميتفورمين وفقًا لشدة معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) ومع التقييم الدوري لوظائف الكلى (على سبيل المثال، القياس الدوري للكرياتينين في البلازما).[79] توصي الغذاء والدواء اإدارةلأمريكية (FDA) بتجنب استخدام الميتفورمين في أمراض الكلى المزمنة الأكثر شدة، أقل من الحد الأقصى لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) 30 مل/ دقيقة/ 1.73 متر مربع.[80] يقل امتصاص الكبد للاكتات باستخدام الميتفورمين لأن اللاكتات هي ركيزة لتكوين السكر في الكبد، وهي عملية يثبطها الميتفورمين. في الأفراد الأصحاء يتم التخلص من هذا الفائض الطفيف من خلال آليات أخرى (بما في ذلك الامتصاص من قبل الكلى غير المصابة)، ولا يحدث ارتفاع ملحوظ في مستويات اللاكتات في الدم.[81] نظرًا لضعف شديد في وظائف الكلى، يتم تقليل تصفية الميتفورمين واللاكتات، مما يؤدي إلى زيادة مستويات كليهما، وربما يتسبب في تراكم حمض اللاكتيك. لأن الميتفورمين يقلل من امتصاص الكبد للاكتات، فإن أي حالة قد تعجل من الحماض اللبني هي موانع. تشمل الأسباب الشائعة إدمان الكحول (بسبب استنفاد مخازن NAD+) وفشل القلب وأمراض الجهاز التنفسي (بسبب عدم كفاية أكسجة الأنسجة)؛ السبب الأكثر شيوعًا هو مرض الكلى.[82]

قد يحدث أيضًا إنتاج اللاكتات المرتبط بالميتفورمين في الأمعاء الغليظة، مما قد يساهم في الإصابة بالحماض اللبني لدى الأشخاص الذين يعانون من عوامل الخطر.[83] ومع ذلك، فإن الدلالة السريرية لهذا غير معروفة، ويعزى خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين إلى انخفاض امتصاص الكبد بدلاً من زيادة إنتاج الأمعاء.[81][82][84]

يزداد خطر الإصابة بالحماض اللبني المرتبط بالميتفورمين أيضًا بسبب تناول جرعة زائدة هائلة من الميتفورمين، على الرغم من أن الجرعات الكبيرة جدًا لا تكون قاتلة في كثير من الأحيان.[85]

جرعة مفرطة

تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا بعد تناول جرعة زائدة القيء، والإسهال، وآلام البطن، وعدم انتظام دقات القلب، والنعاس، ونادرًا نقص أو ارتفاع السكر في الدم.[86][87] يعتبر علاج الجرعة الزائدة من الميتفورمين علاجاً داعمًا بشكل عام، حيث لا يوجد علاج محدد معروف. يُنصح بالعلاجات خارج الجسم في الجرعات الزائدة الشديدة.[88]

بسبب الوزن الجزيئي المنخفض للميتفورمين ونقص الارتباط ببروتين البلازما، فإن هذه التقنيات لها فائدة في إزالة الميتفورمين من بلازما الدم، مما يمنع زيادة إنتاج اللاكتات.[88] يمكن تحديد كمية الميتفورمين في الدم أو البلازما أو المصل لمراقبة العلاج أو تأكيد تشخيص التسمم أو للمساعدة في تحقيق الوفاة الشرعي. عادة ما تكون تركيزات الميتفورمين في الدم أو البلازما في نطاق 1-4 مل غم/ لتر في الأشخاص الذين يتلقون جرعات علاجية، 40-120 مل غم/ لتر في ضحايا الجرعة الزائدة الحادة، و 80-200 مل غم/ لتر في الوفيات. يتم استخدام تقنيات الكروماتوغرافيا بشكل شائع.

التفاعلات

يتسبب السيميتيدين مضاد مستقبلات الهستامين 2 في زيادة تركيز الميتفورمين في البلازما عن طريق تقليل تصفية الميتفورمين عن طريق الكلى؛[89] يتم التخلص من كل من الميتفورمين والسيميتيدين من الجسم عن طريق الإفراز الأنبوبي (نقل المواد من الشعيرات الدموية حول الأنبوب إلى التجويف الأنبوبي الكلوي)، وكلاهما وخاصة الكاتيون (موجب الشحنة) من السيميتيدين، قد يتنافسان على نفس آلية النقل.[90] وجدت دراسة عشوائية مزدوجة التعمية أن المضاد الحيوي سيفاليكسين يزيد أيضًا من تركيزات الميتفورمين بآلية مماثلة؛ من الناحية النظرية قد تنتج الأدوية الكاتيونية الأخرى نفس التأثير.[90]

يتفاعل الميتفورمين أيضًا مع الأدوية المضادة للكولين، نظرًا لتأثيرها على حركة المعدة. تقلل الأدوية المضادة للكولين من حركة المعدة، وتطيل من الوقت الذي تقضيه الأدوية في الجهاز الهضمي. قد يؤدي هذا الضعف إلى امتصاص المزيد من الميتفورمين أكثر من عدم وجود عقار مضاد للكولين، مما يزيد من تركيز الميتفورمين في البلازما ويزيد من مخاطر الآثار الضارة.[91]

آلية التأثير

اقتُرِحت العديد من الآليات المحتملة لعمل الميتفورمن ولكن بقيت الآلية الجزيئية للميتفورمين غير مفهومة تمامًا. فمن الاليات المقترحة أنه يعمل على تثبيط السلسلة التنفسية للميتوكوندريا (المعقد 1)، تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات، تثبيط ارتفاع أُحادي فوسفات الأدينوزين الحَلقي (cAMP) النّاجِم عنالجلوكاجون مع انخفاض تنشيط بروتين كينيز ألفا (PKA) ، تثبيط نازع الهيدروجين من فوسفات الجليسرول في المايتوكندريا، وتأثيره على النّبيتات الجرثومية المعويّة.[92][93][94] كما أنّ الميتفورمين له تأثيراتٌ على الشّهية يُؤدي إلى فقدانها عند معظم الناس، مما يقلل من السّعرات الحراريّة.[95] ويقلل الميتفورمين من استحداث السكر (إنتاج الجلوكوز) في الكبد.[83][96] كما يثبط الميتفورمين الإفراز القاعديّ من الغدة النّخامية لهرمون النّمو، وهرمون قشر الكظر، والهرمون المنبه للجريب، والتعبير الوراثي عن البروبيوميلانوكورتين [97]-بروتين سكري مؤلف من 240 حمض أميني- الَّذي يُساهم في تحسين الميتفورمين لحساسية الأنسولين في الجسم مع عدّة طرق عمل له على الأنسجة التي تشمل الكبد والعضلات الهيكلية والأنسجة الدهنية والمبايض.[50][98] المريض العادي المصاب بالسكري من النوع الثاني لديه ثلاثة أضعاف المعدل الطبيعي لاستحداث السكر ولكن العلاج بالميتفورمين يقلل هذا لأكثر من الثلث.[99]

يحتاج الميتفورمين إلى تنشيط بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين أحادي الفوسفات (AMPK) ليقوم بتثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد.[100] و بروتين كينيز المُنشَّط بالأدينوسين هو إنزيم يلعب دورًا مهمًا في إشارات الأنسولين، وتوازن طاقة الجسم بالكامل، واستقلاب الجلوكوز والدهون.[101] وحيث ان تنشيط الأدينوسين أحادي الفوسفات كان مطلوبًا لزيادة التّعبيرعن شريك مثنوي مغاير، والذي بدوره أدّى إلى تثبيط التّعبير عن الجينات الكبدية لتكوين الجلوكوز ألا وهي كل من الفسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز والجلوكوز 6-فوسفاتاز.[102] كثيرًا ما يستخدم الميتفورمين في الأبحاث جنبًا إلى جنب مع ريبونوكليوتيد AICA كمحفز للأدينوسين أحادي الفوسفات. لا تزال الآلية التي من خلالها يزيد البايجوانيدات من نشاط الأدينوسين أحادي الفوسفات غير مؤكدة. ومع ذلك، يزيد الميتفورمين من تركيز الأدينوزين أحادي الفوسفات (AMP) (على عكس التغيير في إجمالي AMP أو إجمالي AMP/ ثلاثي فوسفات الأدينوزين).[103] يثبط الميتفورمين إنتاج الأدينوزين أحادي الفوسفات الدوري، مما يعيق عمل الجلوكاجون، وبالتالي يقلل مستويات الجلوكوز أثناء الصيام.[104] يؤدي الميتفورمين أيضًا إلى حدوث تحول عميق في ملف المجتمع الميكروبي البرازي في الفئران المصابة بداء السكري، وقد يساهم ذلك في طريقة عمله ربما من خلال التأثير على إفراز الببتيد -1 الذي يشبه الجلوكاجون.[93]

بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الجلوكوز في الكبد فان الميتفورمين يزيد من حساسيّة الأنسولين، كما ويعزز من امتصاص الجلوكوز الطرفي (عن طريق تحفيز الفسفرة لعامل معزز GLUT4)، كما ويقلل من تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية بفعل الأنسولين[105] ويقلل امتصاص الجلوكوز من القناة الهضمية. يُعتقد ان زيادة الاستخدام الطرفي للجلوكوز ناتجة عن تحسن ارتباط الأنسولين بمستقبلات الأنسولين،[106] حيث أثبت زيادة ارتباط الأنسولين بمستقبلاته بعد العلاج بالميتفورمين لدى مرضى السكري من النوع الثاني.[107]

من المحتمل أيضًا أن الأدينوسين أحادي الفوسفات يلعب دورًا في زيادة حساسية الأنسولين الطرفية، حيث يؤدي تناول الميتفورمين إلى زيادة نشاط الأدينوسين أحادي الفوسفات في العضلات الهيكلية،[108] ومن المعروف أن الأدينوسين أحادي الفوسفات يتسبب في نشر عامل GLUT4 في غشاء البلازما، مما يؤدي إلى امتصاص الجلوكوز المستقل عن الأنسولين. كما أن بعض العمليات الأيضية للميتفورمين تحدث بواسطة آليات مستقلة عن الأدينوسين أحادي الفوسفات.

للميتفورمين تأثيرات غير مباشرة مضادة للألندروجين لدى النساء اللواتي يعانين من مقاومة الأنسولين مثل تلك المصابات بمتلازمة تكيس المبايض وذلك بسبب آثاره المفيدة على حساسية الأنسولين,[109] حيت انه قد يساهم في تقيل مستويات هرمون التستوستيرون لدى هؤلاء النساء بنسبة تصل إلى 50٪.[109] ولكن على الرغم من ذلك, فقد جدت مراجعة كوكرين أن الميتفورمين كان فعّالًا بشكل طفيف فقط لخفض مستويات الأندروجين لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض.[110]

كما أن للميتفورمين تأثيرات مهمة على ميكروبيوم الأمعاء، مثل تأثيره على زيادة إنتاج الأغماتين بواسطة بكتيريا الأمعاء، لكن تبقى الأهمية النسبية لهذه الآلية مقارنة بالآليات الأخرى غير مؤكدة.[111][112][113]

حرائك الدواء

يمتلك الميتفورمين توافرًا بيولوجياً بنسبة 50-60٪ إذا أُخِذ عن طريق الفم في ظل ظروف الصيام، كما أنّ امتصاصَه يكون بَطيئا,[90][114] كما ويصل إلى ذروة تركيزه في البلازما (Cmax) في غضون 1-3 ساعات من تناول الميتفورمين الفوري المفعول و4-8 ساعات مع تركيبات ممتدة الإطلاق.[90][114] كما ان ارتباط الميتفورمين ببروتينات البلازما لا يكاد يذكر، كما يتضح من حجم توزيعه الواضح للغاية (300-1000 لتر بعد جرعة واحدة). عادة ما يتم الوصول إلى حالة الثبات في غضون يوم إلى يومين.[90]

كما أن للميتفورمين قيم ثابتة لتفكك الحمض اللوغاريتمي (pKa) تبلغ وقيمها 2.8 و 11، لذلك فهو موجود في نطاق واسع كالأنواع الكاتيونية المحبة للماء عند قيم الرقم الهيدروجيني الفسيولوجية. كما ان قيم ثابت تفكك الميتفورمين اللوغاريتمية جعلته قاعدة قوية وأقوى من معظم الأدوية القاعدية الأخرى مع أقل من 0.01٪ غير مؤين في الدم. علاوة على ذلك، فإن قابلية الذوبان في الدهون للأنواع غير المأينة تكون طفيفة كما يتضح من انخفاض قيمة اللوغاريتم لمعامل التوزيع للشكل غير المؤين بين الأوكتانول والماء التي تبلغ قيمتها 1.43. ان هذه المعلمات الكيميائية تشير إلى انخفاض شحوم الدهون والذي بدوره يجعل من الانتشار السلبي البسيط السريع للميتفورمين عبر أغشية الخلايا أمر غير محتمل، وكنتيجة لانخفاض قابليته للذوبان في الدّهون فإنه يتطلب النّاقل SLC22A1 من أجل دخول الخلايا.[115][116] يكون اللوغاريتم لمعامل التوزيع (logP) للميتفورمين أقل من مثيله في الفينفورمين (−0.84) وذلك لأن بدائلين من الميثيل على الميتفورمين يضفيان قدرًا أقل من المحبة للدهون من السلسلة الجانبية الأكبر للفينيلثيل في الفينفورمين. حاليًا هنالك المزيد من المشتقات المحبة للدهون من الميتفورمين قيد الدّراسة بهدف إنتاج عقاقير أولية ذات امتصاص فموي أفضل من الميتفورمين.[117]

لا يَستقلب (إجراء العمليات الايضيى ة عليه) الميتفورمين وانّما يخرج من الجسم عن طريق الإفراز أنبوبي ويخرج دون تغيير في البول. كما انّه لا يمكن اكتشافه في بلازما الدم خلال 24 ساعة إذا اعطي جرعة فموية واحدة. متوسط عمر النّصف للتخلّص من البلازما هو 6.2 ساعة.[90] كما و يوزيع الميتفورمين ويبدو أنه يتراكم في خلايا الدم الحمراء مع عمر نصفي أطول بكثير للتخلص وتبلغ 17.6 ساعة[90] (وقد أَبلغ عن أنه يتراوح من 18.5 إلى 31.5 ساعة في دراسة جرعة واحدة لمرضى السكر).[118]

تشير بعض الأدلّة إلى أن تركيزات الميتفورمين في الكبد في البشر قد تكون أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات من تركيزات البلازما وهذا يكون بسبب امتصاص الوريد البابي وامتصاص الكبد إذا أخذ عن طريق الفم.[119]

التركيب الكيميائي

ميتفورمين هيدروكلوريد (1،1-ثنائي ميثيل بيجوانيد هيدروكلوريد) قابل للذوبان في الماء بحريّة، قابل للذوبان بشكل طفيف في الإيثانول، ولكنه غير قابل للذوبان تقريبًا في الأسيتون أو الأثير أو الكلوروفورم. قيمة pKa للميتفورمين 12.4.[119]

يتضمن التركيب المعتاد للميتفورمين الموصوف في الأصل عام 1922، تفاعل وعاء واحد من ثنائي ميثيل أمين هيدروكلوريد و 2-سيانوجوانيدين على الحرارة.[120][121]

وفقًا للإجراء الموصوف في براءة اختراع آرون لعام 1975،[122] وموسوعة التصنيع الدوائي،[123] يتم إذابة كميات متساوية المولات من ثنائي ميثيل أمين و 2-سيانوجوانيدين في التولوين مع التبريد لتكوين محلول مركز، ويتم إضافة كمية متساوية بالمولات من كلوريد الهيدروجين ببطء. يبدأ الخليط في الغليان من تلقاء نفسه، وبعد التبريد، يترسب هيدروكلوريد الميتفورمين بنسبة 96٪.

المشتقات

المشتق الجديد HL156A، المعروف أيضًا باسم IM156، هو دواء جديد محتمل للاستخدام الطبي.[124][125][126][127][128][129]

تاريخ الميتفورمن

صُنِّف البيغوانيد من الأدوية المضادة لمرض السكر، والذي يشمل أيضًا العوامل المسحوبة الفينفورمين والبوفورمين، ينشأ من الليلك الفرنسي أو شارع الماعز(مدرة مخزنية)، وهو نبات يستخدم في الطب الشعبي لعدة قرون.[130] المدرة المخزنية نفسها لا تحتوي على أي من هذه الأدوية، ولكن إيزو أميلين غوانيدين؛ الفينفورمين والبوفورمين والميتفورمين هي مركبات مخلقة كيميائيًا تتكون من جزيئين غوانيدين، وهي أكثر دهنًا من المركب الأصلي المشتق من النبات.[130]

تم وصف الميتفورمين لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 1922، بواسطة اميل فيرنر وجيمس بيل، كمنتج في تخليق ثنائي ميثيل غوانيدين (N,N-dimethylguanidine).[120] في عام 1929، اكتشف سلوتا وشيش تأثيره في خفض السكر في الأرانب، ووجدا أنه أقوى مضاد للبيغوانيد قاموا بدراسته.[131] تم نسيان هذه النتيجة تمامًا، حيث استحوذت نظائر الغوانيدين الأخرى مثل سينثالين (دواء فموي مضاد لمرض السكري) على نفسها وسرعان ما طغى الأنسولين عليها.[132]

استؤنف الاهتمام بالميتفورمين في نهاية الأربعينيات. في عام 1950، وجد أن الميتفورمين، على عكس بعض المركبات المماثلة الأخرى، لا يقلل من ضغط الدم ومعدل ضربات القلب في الحيوانات.[133] في ذلك العام، استخدم الطبيب الفلبيني أوزيبيو واي جارسيا [134] الميتفورمين (أطلق عليه اسم فلامين) لعلاج الإنفلونزا. وأشار إلى أن الدواء «خفض نسبة السكر في الدم إلى الحد الأدنى الفسيولوجي» ولم يكن سامًا. يعتقد جارسيا أن الميتفورمين له تأثير مضاد للجراثيم، ومضاد للفيروسات، ومضاد للملاريا، وخافض للحرارة، ومسكن.[135] في سلسلة من المقالات في عام 1954، لم يتمكن عالم الصيدلة البولندي يانوش سوبنيوسكي من تأكيد معظم هذه التأثيرات،[136] بما في ذلك انخفاض نسبة السكر في الدم. وبدلاً من ذلك، لاحظ التأثيرات المضادة للفيروسات على البشر.[137][138]

درس اختصاصي السكري الفرنسي جان ستيرن الخصائص المضادة لفرط سكر الدم في الجاليجين، وهو قلويد معزول من المدرة المخزنية، والذي يرتبط في تركيبته بالميتفورمين، وشهد استخدامه لفترة وجيزة كمضاد لمرض السكر قبل تطوير مركبات سينثالين.[139] في وقت لاحق، أثناء عمله في مختبرات آرون في باريس، دفعه تقرير غارسيا إلى إعادة التحقيق في نشاط خفض نسبة السكر في الدم للميتفورمين والعديد من نظائر البيغوانيد. كان ستيرن أول من جرب الميتفورمين على البشر لعلاج مرض السكري. صاغ اسم «جلوكوفاج» (آكل الجلوكوز) للدواء ونشر نتائجه في عام 1957.[132][139]

أصبح الميتفورمين متاحًا في الوصفات الوطنية البريطانية في عام 1958. تم بيعه في المملكة المتحدة من قبل شركة فرعية صغيرة تابعة لشركة آرون تدعى رونا.[140]

لم يتم إحياء الاهتمام الواسع بالميتفورمين حتى انسحاب مركبات البيغوانيدات الأخرى في السبعينيات. تمت الموافقة على الميتفورمين في كندا في عام 1972،[141] ولكن لم يتم الحصول على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لمرض السكري من النوع 2 حتى عام 1994.[142] تم إنتاج بموجب ترخيص من بريستول-مايرز سكويب، وكان أول تركيبة تحمل علامة تجارية للميتفورمين يتم تسويقها في الولايات المتحدة، بدءًا من 3 مارس 1995.[143] تتوفر التركيبات الجنيسة الآن في العديد من البلدان، ويُعتقد أن الميتفورمين أصبح أكثر الأدوية المضادة لمرض السكر الموصوفة على نطاق واسع في العالم.[139]

المجتمع والثقافة

بيئي

عثر على الميتفورمين ومنتج التحول الرئيسي جوانيلوريا في النفايات السائلة لمحطة معالجة مياه الصرف الصحي واكتشفا بانتظام في المياه السطحية. قيست تركيزات كبريتات جوانيل فوق 200 ميكروغرام/ لتر في أحد الأنهار الألمانية، والتي تعد من بين أعلى المعدلات التي أبلغ عنها لمنتجات التحويل الصيدلاني في البيئات المائية.[144]

تركيبات

أقراص ميتفورمين ٥٠٠ ملغ الجنيسة ، كما تباع في المملكة المتحدة.

اسم «ميتفورمين» هو (اسم معتمد بريطاني، اسم معتمد أمريكي، اسم دولي غير مسجل الملكية) لهذا الدواء، يُسوّق بأسماء تجارية عديدة منها جلوكوفاج، وجلوكومين، وميتفورال، وسيوفور، وديالون، وبروت، وكاربوفاج، وريوميت، وفورميت، وفورتاميت، وغلومتزا، وأوبيمت، وغلوفورمين، وديانبين، وديابيكس، وديافورمين، وميتفوغاما[145][146] هناك العديد من تركيبات الميتفورمين المتاحة في السوق باستثناء الشكل السائل لها معادلات عامة.[37] يتوفرميتفورمين أي ار (الإصدار الفوري) في أقراص 500 و850 و1000 مجم، بينما يتوفر ميتفورمين اكس ار (الإصدار الممتد) بنقاط قوة 500 و750 و1000 ملغ (يباع أيضًا باسم فورتاميت وغلومتزاوغلوفورمين في الولايات المتحدة). إن استخدام تركيبة ممتدة المفعول هو لمواجهة الآثار الجانبية المعدية المعوية الشائعة، بالإضافة إلى زيادة الامتثال عن طريق تقليل عبء حبوب منع الحمل وبالتالي يمكن تحسين الالتزا على حساب الحجم الأكبر للحبة. يتوفر أيضًا الميتفورمين السائل (يُباع فقط على شكل ريوميت في الولايات المتحدة)، حيث يحتوي 5 مل من المحلول على نفس كمية الدواء مثل قرص 500 مجم. يمكن أن يكون استخدام الشكل السائل مفيدًا في مساعدة أولئك الذين يعانون من مشاكل البلع الجسدية أو النفسية على تناول الدواء، أو تقليل عدد الخطوات اللازمة لتناول الدواء.

الدمج مع أدوية أخرى

عند استخدامه لمرض السكري النمط الثاني، غالبًا ما يوصف الميتفورمين بالاشتراك مع أدوية أخرى. يتوفر العديد منها كمجموعات جرعة ثابتة، مع إمكانية تقليل عبء حبوب منع الحمل وتقليل التكلفة وتبسيط الإدارة.[147][148]

روسيغليتازون

اكتشف مزيج من الميتفورمين وروزيغليتازون في عام 2002، وبيعت كأفانداميت (Avandamet) من شركة جلاكسو سميث كلاين،[149] أو دواء عام.[150] بصيغة 500/1 و500/2 و500/4 و1000/2 و1000 ملغ/ 4 ملغ من الميتفورمين/ روزيغليتازون. بحلول عام 2009، أصبح مزيج الميتفورمين الأكثر شعبية.[151]

في عام 2005، تمت إزالة مخزون أفانداميت من السوق، بعد أن أظهرت عمليات التفتيش أن المصنع الذي أنتجه ينتهك ممارسات التصنيع الجيدة.[152] استمر وصف زوج الدواء بشكل منفصل، وأصبح أفانداميت متاحًا مرة أخرى بحلول نهاية ذلك العام. حصلت تركيبة عامة من الميتفورمين/ روزيغليتازون من شركة تيفا على موافقة مبدئية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ووصلت إلى السوق في أوائل عام 2012.[153]

مع ذلك، بعد التحليل التلوي في عام 2007 الذي ربط استخدام الدواء بزيادة خطر الإصابة بنوبة قلبية،[154] أثيرت مخاوف بشأن سلامة الأدوية التي تحتوي على روزيجليتازون. في سبتمبر 2010، أوصت وكالة الأدوية الأوروبية بتعليق الدواء من السوق الأوروبية لأن فوائد الروزيغليتازون لم تعد تفوق المخاطر.[155][156]

سحب من السوق في المملكة المتحدة والهند في عام 2010،[157] وفي نيوزيلندا وجنوب إفريقيا في عام 2011.[158] من نوفمبر 2011 حتى نوفمبر 2013،[159] ببيع روزيعليتازون أو ميتفورمين/ روزيغليتازون بدون وصفة طبية؛ علاوة على ذلك، طُلب من صانعي الدواء إخطار المرضى بالمخاطر المرتبطة باستخدامه، وكان لا بد من شراء الدواء عن طريق البريد من خلال الصيدليات المحددة.[160]

في تشرين الثاني (نوفمبر) 2013، رفعت إدارة الغذاء والدواء (FDA) قيودها السابقة على روزيغليتازون بعد مراجعة نتائج التجربة السريرية لعام 2009 ( تجربة مراقبة عشوائية مفتوحة التسمية مدتها ست سنوات)، والتي فشلت في إظهار ارتفاع خطر الإصابة بنوبة قلبية أو الوفاة المرتبطة بأدوية.[161][162][163]

بيوغليتازون

مزيج الميتفورمين والبيوغليتازون (أكتوبلس ميت، بيوميت، بوليتو، غلوبرافا) متاح في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي.[164][165][166][167][168]

مثبط ثنائي ببتيديل ببتيداز-4

يثبط مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 ودي ببتيل ببتيداز- 4 وبالتالي يقلل مستويات الجلوكاجون والجلوكوز في الدم. تشمل مثبطات مثبطات ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 مع الميتفورمين على مزيج سيتاجليبتين/ميتفورمين،[169][170] ألوجليبتين (كازانو، فيبوميت).[171][172] يسوق الميتفورمين مع ليناغلبتين تحت الاسم التجاري جينتاديوتو (Jentadueto).[173][174]

سلفونيل يوريا

يعمل السلفونيل يوريا عن طريق زيادة إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس.[175] غالبًا ما يمكن استخدامها كعلاج ثانوي إذا لم يكن الميتفورمين بمفرده فعالًا بدرجة كافية في الوصول إلى مستويات السكر في الدم الطبيعية. الميتفورمين متاح مع السلفونيل يوريا غليبيزيد (Metaglip) وغليبينكلاميد (بالولايات المتحدة الأمريكية: غليبوريد)(Glucovance). تتوفر التركيبات العامة للميتفورمين/ الغليبيزيد والميتفورمين/ جليبنكلاميد (الأخير أكثر شيوعًا).[176]

ميغليتينيد

تشبه ميغليتينيد السلفونيل يوريا، لأنها ترتبط بخلايا بيتا في البنكرياس، ولكنها تختلف حسب موقع الارتباط بالمستقبل المقصود وارتباطات الأدوية بالمستقبل.[175] ونتيجة لذلك، فإن مدة مفعولها أقصر مقارنة بالسلفونيل يوريا، وتتطلب مستويات أعلى من الجلوكوز في الدم لبدء إفراز الأنسولين. يُباع كل من الميجليتينيدات، المعروف باسم ناتيغلينيد وريباغلينيد، في تركيبات مقترنة بالميتفورمين. تباع تركيبة ريباغلينيد/ ميتفورمين على أنها برانديمت، أو كمكافئ عام لها.

علاج ثلاثي

مزيج الميتفورمين مع داباجليفلوزين وساكساجليبتين متاح في الولايات المتحدة باسم كيوتيرنميت اكس ار (Qternmet XR).[177]

مزيج الميتفورمين مع بيوغليتازون وغليبينكلاميد [178] متوفر في الهند مثل Accuglim-MP وAdglim MP وAlnamet-GP والفلبين باسم Tri-Senza.[146]

مزيج الميتفورمين مع بيوجليتازون وحمض ليبويك متاح في تركيا باسم بيونال.[179]

الشوائب

طالع أيضًا: رانيتيدين

أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2019 أنها علمت أن بعض أدوية الميتفورمين المصنعة خارج الولايات المتحدة قد تحتوي على شوائب نيتروسامين تسمى ثنائي ميثيل نتروزامين (بالإنجليزية: N-Nitrosodimethylamine)‏ والمختصرة "NDMA"، المصنفة على أنها مادة مسرطنة محتملة للإنسان عند مستويات منخفضة.[180] أعلنت وزارة الصحة الكندية أنها تقيم مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في الميتفورمين.

في فبراير 2020، وجدت إدارة الغذاء والدواء مستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في بعض عينات الميتفورمين المختبرة التي لم تتجاوز المدخول اليومي المقبول. في شباط (فبراير) 2020، أعلنت وزارة الصحة الكندية عن سحب الميتفورمين الذي يحتوي على مادة أبوتيكس.[181][182]

في 29 مايو 2020، طلبت إدارة الغذاء والدواء من خمس شركات أن تستدعي طواعية منتجات الميتفورمين ذات الإطلاق المستمر. [183][184][185][186][187][188] لم يتم الكشف عن أسماء الشركات الخمس، الصيدلية التي أبلغت إدارة الغذاء والدواء لأول مرة بهذا الملوث في الميتفورمين عبر عريضة المواطن.[189]

في يونيو 2020، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نتائجها المعملية التي تظهر كميات نتروزو ثنائي مثيل ألانين في منتجات الميتفورمين التي اختبرتها.[190] لقد وجدت نتروزو ثنائي مثيل ألانين في عدد معين من ميتفورمين ER، وتوصي الشركات بسحب الكثير بمستويات نتروزو ثنائي مثيل ألانين أعلى من حد الاستهلاك المقبول البالغ 96 نانوجرام في اليوم.[190] تتعاون إدارة الغذاء والدواء أيضًا مع المنظمين الدوليين لمشاركة نتائج اختبار الميتفورمين.

في يوليو 2020، انسحبت لوبين الصيدلة عن الكثير (دفعات) الميتفورمين بعد اكتشاف مستويات عالية غير مقبولة من نتروزو ثنائي مثيل ألانين في العينات التي فحصت.[191]

في أغسطس 2020، قامت شركة بايشور للأدوية بسحب قطعتين من الأجهزة اللوحية.[192]

المراجع

  1. ^ ا ب ج د ه و ز ح ط "Metformin Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 2016-12-24. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-02.
  2. ^ "Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis". Annals of Internal Medicine. ج. 164 ع. 11: 740–51. يونيو 2016. DOI:10.7326/M15-2650. PMID:27088241. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  3. ^ Clinical Obesity (ط. 2nd). Oxford: John Wiley & Sons. 2008. ص. 262. ISBN:978-0-470-98708-7. مؤرشف من الأصل في 2017-09-08.
  4. ^ "Type 2 diabetes and metformin. First choice for monotherapy: weak evidence of efficacy but well-known and acceptable adverse effects". Prescrire International. ج. 23 ع. 154: 269–72. نوفمبر 2014. PMID:25954799.
  5. ^ de Silva، Varuni Asanka؛ Suraweera، Chathurie؛ Ratnatunga، Suhashini S.؛ Dayabandara، Madhubashinee؛ Wanniarachchi، Nimali؛ Hanwella، Raveen (3 أكتوبر 2016). "Metformin in prevention and treatment of antipsychotic induced weight gain: a systematic review and meta-analysis". BMC Psychiatry. ج. 16 ع. 1: 341. DOI:10.1186/s12888-016-1049-5. ISSN:1471-244X. PMC:5048618. PMID:27716110. مؤرشف من الأصل في 2021-06-04.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  6. ^ Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). "Glucose control: oral therapy" بي دي إف  (100 KB). In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 35–8. Retrieved November 6, 2007. نسخة محفوظة 03 مارس 2016 على موقع واي باك مشين.
  7. ^ National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update) [pdf]. London: Royal College of Physicians; 2008. ISBN 978-1-86016-333-3. p. 86. نسخة محفوظة 26 يونيو 2013 على موقع واي باك مشين. "نسخة مؤرشفة" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2013-06-26. اطلع عليه بتاريخ 2015-06-27.
  8. ^ الجمعية الامريكية للسكري. Standards of medical care in diabetes—2009. Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S13–61. معرف الوثيقة الرقمي:10.2337/dc09-S013. PMID 19118286.
  9. ^ "How does this medication work?". OnlineClinic. مؤرشف من الأصل في 2016-07-22. اطلع عليه بتاريخ 2015-01-30.
  10. ^ "Metformin is not just an antihyperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium". Acta Physiologica. ج. 219 ع. 1: 138–151. يناير 2017. DOI:10.1111/apha.12644. PMID:26680745.
  11. ^ "Do Patients Die with or from Metformin-Associated Lactic Acidosis (MALA)? Systematic Review and Meta-analysis of pH and Lactate as Predictors of Mortality in MALA". Journal of Medical Toxicology. ج. 16 ع. 2: 222–229. أبريل 2020. DOI:10.1007/s13181-019-00755-6. PMC:7099117. PMID:31907741.
  12. ^ "Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency". Diabetes Care. ج. 34 ع. 6: 1431–7. يونيو 2011. DOI:10.2337/dc10-2361. PMC:3114336. PMID:21617112. مؤرشف من الأصل في 2022-04-01.
  13. ^ name="pmid31875646" Coll، AP؛ Chen، M؛ Taskar، P؛ Rimmington، D؛ Patel، S؛ Tadross، JA؛ Cimino، I؛ Yang، M؛ Welsh، P (فبراير 2020). "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance". Nature. ج. 578 ع. 7795: 444–448. DOI:10.1038/s41586-019-1911-y. PMC:7234839. PMID:31875646.
  14. ^ Day، Emily A.؛ Ford، Rebecca J.؛ Smith، Brennan K.؛ Mohammadi-Shemirani، Pedrum؛ Morrow، Marisa R.؛ Gutgesell، Robert M.؛ Lu، Rachel؛ Raphenya، Amogelang R.؛ Kabiri، Mostafa (ديسمبر 2019). "Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss". Nature Metabolism. ج. 1 ع. 12: 1202–1208. DOI:10.1038/s42255-019-0146-4. PMID:32694673.
  15. ^ "Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets?". Current Diabetes Reports. ج. 17 ع. 1: 4. يناير 2017. DOI:10.1007/s11892-017-0828-9. PMID:28101792.
  16. ^ ا ب ج Analogue-based Drug Discovery II. John Wiley & Sons. 2010. ص. 49. ISBN:978-3-527-63212-1. مؤرشف من الأصل في 2017-09-08.
  17. ^ Herb, nutrient, and drug interactions : clinical implications and therapeutic strategies. St. Louis, Mo.: Mosby/Elsevier. 2008. ص. 217. ISBN:978-0-323-02964-3. مؤرشف من الأصل في 2017-09-08.
  18. ^ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  19. ^ "The Top 300 of 2021". ClinCalc. مؤرشف من الأصل في 2021-06-08. اطلع عليه بتاريخ 2021-02-18.
  20. ^ "Metformin Hydrochloride - Drug Usage Statistics". ClinCalc. مؤرشف من الأصل في 2021-05-19. اطلع عليه بتاريخ 2021-02-18.
  21. ^ ا ب "Metformin Hydrochloride". live. The American Society of Health-System Pharmacists. 24 ديسمبر 2016. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-02. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |مسار أرشيف= بحاجة لـ |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
  22. ^ Lord JM, Flight IH, Norman RJ (October 2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". BMJ. 327 (7421): 951–3. doi:10.1136/bmj.327.7421.951. PMC 259161. PMID 14576245.
  23. ^ Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, et al. (May 2011). "Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations". Annals of Internal Medicine. 154 (9): 602–13. doi:10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00336. PMC 3733115. PMID 21403054.
  24. ^ ا ب ج Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, Starkey M, Shekelle P (February 2012). "Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians". Annals of Internal Medicine. 156 (3): 218–31. doi:10.7326/0003-4819-156-3-201202070-00011. PMID 22312141.
  25. ^ Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. (June 2012). "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)". Diabetes Care. 35 (6): 1364–79. doi:10.2337/dc12-0413. PMC 3357214. PMID 22517736.
  26. ^ Jia Y, Lao Y, Zhu H, Li N, Leung SW (January 2019). "Is metformin still the most efficacious first-line oral hypoglycaemic drug in treating type 2 diabetes? A network meta-analysis of randomized controlled trials". Obesity Reviews. 20 (1): 1–12. doi:10.1111/obr.12753. PMID 30230172
  27. ^ "Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group". Lancet. 352 (9131): 854–65. September 1998. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. PMID 9742977. S2CID 19208426.
  28. ^ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, et al. (October 2008). "Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review". Archives of Internal Medicine. 168 (19): 2070–80. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMC 2765722. PMID 18955635.
  29. ^ Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. (2012). "Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials". PLOS Medicine. 9 (4): e1001204. doi:10.1371/journal.pmed.1001204. PMC 3323508. PMID 22509138.
  30. ^ Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, et al. (February 2017). "Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review". Annals of Internal Medicine. 166 (3): 191–200. doi:10.7326/M16-1901. PMC 5293600. PMID 28055049.
  31. ^ Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. (May 2014). "ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD - summary". Diabetes & Vascular Disease Research. 11 (3): 133–73. doi:10.1177/1479164114525548. PMID 24800783.
  32. ^ Hemmingsen B, Schroll JB, Wetterslev J, Gluud C, Vaag A, Sonne DP, et al. (July 2014). "Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis". CMAJ Open. 2 (3): E162-75. doi:10.9778/cmajo.20130073. PMC 4185978. PMID 25295236.
  33. ^ Coll AP, Chen M, Taskar P, Rimmington D, Patel S, Tadross J, Cimino I, Yang M, Welsh P, Virtue S, Goldspink DA, Miedzybrodzka EL, Konopka AR, Esponda RR, Huang JT, Tung YL, Rodriguez-Cuenca S, Tomaz RA, Harding HP, Melvin A, Yeo GH, Preiss D, Vidal-Puig A, Vallier L, Nair KS, Wareham NJ, Ron D, Gribble FM, Reimann F, Sattar N, Savage DB, Allan BB, O'Rahilly S (December 2019). "GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance". Nature. 578 (7795): 444–448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y. PMC 7234839. PMID 31875646.
  34. ^ ا ب Johansen K (January 1999). "Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis". Diabetes Care. 22 (1): 33–7. doi:10.2337/diacare.22.1.33. PMID 10333900.
  35. ^ Golay A (January 2008). "Metformin and body weight". International Journal of Obesity. 32 (1): 61–72. doi:10.1038/sj.ijo.0803695. PMID 17653063.
  36. ^ Mead E, Atkinson G, Richter B, Metzendorf MI, Baur L, Finer N, et al. (November 2016). "Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD012436. doi:10.1002/14651858.CD012436. hdl:10149/620651. PMC 6472619. PMID 27899001
  37. ^ ا ب ج Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". In Papadakis MA, McPhee SJ (eds.). Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (49th ed.). McGraw-Hill Medical. pp. 1092–93. ISBN 978-0-07-162444-2.
  38. ^ ا ب This reference is used 3 times on this page.
  39. ^ DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM (2005). Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-141613-9.
  40. ^ "Glucophage package insert". Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2009.
  41. ^ ا ب Morley LC, Tang T, Yasmin E, Norman RJ, Balen AH (November 2017). "Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 11: CD003053. doi:10.1002/14651858.CD003053.pub6. PMC 6486196. PMID 29183107. Our updated review suggests that metformin alone may be beneficial over placebo for live birth, although the evidence quality was low.
  42. ^ Ghazeeri GS، Nassar AH، Younes Z، Awwad JT (يونيو 2012). "Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. ج. 91 ع. 6: 658–78. DOI:10.1111/j.1600-0412.2012.01385.x. PMID:22375613. S2CID:41145972.
  43. ^ Kumar P، Khan K (مايو 2012). "Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome". Journal of Human Reproductive Sciences. ج. 5 ع. 2: 166–9. DOI:10.4103/0974-1208.101012. PMC:3493830. PMID:23162354.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  44. ^ Tay CT، Joham AE، Hiam DS، Gadalla MA، Pundir J، Thangaratinam S، وآخرون (نوفمبر 2018). "Pharmacological and surgical treatment of nonreproductive outcomes in polycystic ovary syndrome: An overview of systematic reviews". Clinical Endocrinology. ج. 89 ع. 5: 535–553. DOI:10.1111/cen.13753. PMID:29846959.
  45. ^ ا ب ج د ه Tso LO، Costello MF، Albuquerque LE، Andriolo RB، Macedo CR (ديسمبر 2020). "Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 12: CD006105. DOI:10.1002/14651858.CD006105.pub4. PMID:33347618.
  46. ^ Dodd JM، Grivell RM، Deussen AR، Hague WM (يوليو 2018). "Metformin for women who are overweight or obese during pregnancy for improving maternal and infant outcomes". The Cochrane Database of Systematic Reviews. ج. 7: CD010564. DOI:10.1002/14651858.CD010564.pub2. PMC:6513233. PMID:30039871.
  47. ^ National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (2004). Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (PDF). London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. ص. 58–59. ISBN:978-1-900364-97-3. مؤرشف (PDF) من الأصل في 2009-07-11.
  48. ^ Balen A (ديسمبر 2008). "Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome" (PDF). Scientific Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2009-12-18. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-13.
  49. ^ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (مارس 2008). "Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome". Human Reproduction. ج. 23 ع. 3: 462–77. DOI:10.1093/humrep/dem426. PMID:18308833.
  50. ^ ا ب Diamanti-Kandarakis E، Economou F، Palimeri S، Christakou C (سبتمبر 2010). "Metformin in polycystic ovary syndrome". Annals of the New York Academy of Sciences. ج. 1205 ع. 1: 192–8. Bibcode:2010NYASA1205..192D. DOI:10.1111/j.1749-6632.2010.05679.x. PMID:20840272. S2CID:44203632.
  51. ^ Diamanti-Kandarakis E، Christakou CD، Kandaraki E، Economou FN (فبراير 2010). "Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome". European Journal of Endocrinology. ج. 162 ع. 2: 193–212. DOI:10.1530/EJE-09-0733. PMID:19841045.
  52. ^ Butalia S، Gutierrez L، Lodha A، Aitken E، Zakariasen A، Donovan L (يناير 2017). "Short- and long-term outcomes of metformin compared with insulin alone in pregnancy: a systematic review and meta-analysis". Diabetic Medicine. ج. 34 ع. 1: 27–36. DOI:10.1111/dme.13150. PMID:27150509. S2CID:3418227.
  53. ^ ا ب Kitwitee P، Limwattananon S، Limwattananon C، Waleekachonlert O، Ratanachotpanich T، Phimphilai M، وآخرون (سبتمبر 2015). "Metformin for the treatment of gestational diabetes: An updated meta-analysis". Diabetes Research and Clinical Practice. ج. 109 ع. 3: 521–32. DOI:10.1016/j.diabres.2015.05.017. PMID:26117686.
  54. ^ ا ب Balsells M، García-Patterson A، Solà I، Roqué M، Gich I، Corcoy R (يناير 2015). "Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis". BMJ (Systematic Review & Meta-Analysis). ج. 350: h102. DOI:10.1136/bmj.h102. PMC:4301599. PMID:25609400.
  55. ^ Alqudah A، McKinley MC، McNally R، Graham U، Watson CJ، Lyons TJ، McClements L (فبراير 2018). "Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis". Diabetic Medicine. ج. 35 ع. 2: 160–172. DOI:10.1111/dme.13523. PMID:29044702. S2CID:40045912. مؤرشف من الأصل في 2017-11-03.
  56. ^ Sivalingam VN، Myers J، Nicholas S، Balen AH، Crosbie EJ (2014). "Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications". Human Reproduction Update. ج. 20 ع. 6: 853–68. DOI:10.1093/humupd/dmu037. PMID:25013215.
  57. ^ Tarry-Adkins JL، Aiken CE، Ozanne SE (أغسطس 2019). "Neonatal, infant, and childhood growth following metformin versus insulin treatment for gestational diabetes: A systematic review and meta-analysis". PLOS Medicine. ج. 16 ع. 8: e1002848. DOI:10.1371/journal.pmed.1002848. PMC:6684046. PMID:31386659.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  58. ^ Yerevanian A، Soukas AA (يونيو 2019). "Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss". Current Obesity Reports. ج. 8 ع. 2: 156–164. DOI:10.1007/s13679-019-00335-3. PMC:6520185. PMID:30874963.
  59. ^ Choi YJ (2015). "Efficacy of adjunctive treatments added to olanzapine or clozapine for weight control in patients with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis". TheScientificWorldJournal. ج. 2015: 970730. DOI:10.1155/2015/970730. PMC:4310265. PMID:25664341.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  60. ^ Praharaj SK، Jana AK، Goyal N، Sinha VK (مارس 2011). "Metformin for olanzapine-induced weight gain: a systematic review and meta-analysis". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 71 ع. 3: 377–82. DOI:10.1111/j.1365-2125.2010.03783.x. PMC:3045546. PMID:21284696.
  61. ^ Siskind DJ، Leung J، Russell AW، Wysoczanski D، Kisely S (2016). "Metformin for Clozapine Associated Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis". PLOS ONE. ج. 11 ع. 6: e0156208. Bibcode:2016PLoSO..1156208S. DOI:10.1371/journal.pone.0156208. PMC:4909277. PMID:27304831.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  62. ^ Vella S، Buetow L، Royle P، Livingstone S، Colhoun HM، Petrie JR (مايو 2010). "The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy". Diabetologia. ج. 53 ع. 5: 809–20. DOI:10.1007/s00125-009-1636-9. PMID:20057994.
  63. ^ ا ب ج "Metformin: medicine to treat type 2 diabetes". nhs.uk (بالإنجليزية). 25 Feb 2019. Archived from the original on 2021-03-11. Retrieved 2020-10-15.
  64. ^ ا ب ج د "METFORMIN HYDROCHLORIDE". NICE. مؤرشف من الأصل في 2021-06-10. اطلع عليه بتاريخ 2020-10-15.
  65. ^ Weir J (19 March 1999). Guidelines with Regard to Metformin-Induced Lactic Acidosis and X-ray Contrast Medium Agents. Royal College of Radiologists. Retrieved 26 October 2007 through the أرشيف الإنترنت.
  66. ^ Thomsen HS، Morcos SK (أغسطس 2003). "Contrast media and the kidney: European Society of Urogenital Radiology (ESUR) guidelines". The British Journal of Radiology. ج. 76 ع. 908: 513–8. DOI:10.1259/bjr/26964464. PMID:12893691.
  67. ^ Bolen S، Feldman L، Vassy J، Wilson L، Yeh HC، Marinopoulos S، وآخرون (سبتمبر 2007). "Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus". Annals of Internal Medicine. ج. 147 ع. 6: 386–99. DOI:10.7326/0003-4819-147-6-200709180-00178. PMID:17638715.
  68. ^ Khurana R، Malik IS (يناير 2010). "Metformin: safety in cardiac patients". Heart. ج. 96 ع. 2: 99–102. DOI:10.1136/hrt.2009.173773. PMID:19564648.
  69. ^ Heaf J (يونيو 2014). "Metformin in chronic kidney disease: time for a rethink". Peritoneal Dialysis International. ج. 34 ع. 4: 353–7. DOI:10.3747/pdi.2013.00344. PMC:4079480. PMID:24711640.
  70. ^ Fujita Y، Inagaki N (يناير 2017). "Metformin: New Preparations and Nonglycemic Benefits". Current Diabetes Reports. ج. 17 ع. 1: 5. DOI:10.1007/s11892-017-0829-8. PMID:28116648. S2CID:9277684.
  71. ^ Wulffelé MG، Kooy A، Lehert P، Bets D، Ogterop JC، Borger van der Burg B، وآخرون (نوفمبر 2003). "Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial". Journal of Internal Medicine. ج. 254 ع. 5: 455–63. DOI:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x. PMID:14535967. S2CID:12507226.
  72. ^ Andrès E، Noel E، Goichot B (أكتوبر 2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. ج. 162 ع. 19: 2251–2. DOI:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID:12390080.
  73. ^ Gilligan MA (فبراير 2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. ج. 162 ع. 4: 484–5. DOI:10.1001/archinte.162.4.484. PMID:11863489.
  74. ^ de Jager J، Kooy A، Lehert P، Wulffelé MG، van der Kolk J، Bets D، وآخرون (مايو 2010). "Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial". BMJ. ج. 340: c2181. DOI:10.1136/bmj.c2181. PMC:2874129. PMID:20488910.
  75. ^ Ting RZ، Szeto CC، Chan MH، Ma KK، Chow KM (أكتوبر 2006). "Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin". Archives of Internal Medicine. ج. 166 ع. 18: 1975–9. DOI:10.1001/archinte.166.18.1975. PMID:17030830.
  76. ^ Nathan DM، Buse JB، Davidson MB، Ferrannini E، Holman RR، Sherwin R، Zinman B (يناير 2009). "Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes". Diabetologia. ج. 52 ع. 1: 17–30. DOI:10.1007/s00125-008-1157-y. PMID:18941734.
  77. ^ Stang M، Wysowski DK، Butler-Jones D (يونيو 1999). "Incidence of lactic acidosis in metformin users". Diabetes Care. ج. 22 ع. 6: 925–7. DOI:10.2337/diacare.22.6.925. PMID:10372243.
  78. ^ Salpeter SR، Greyber E، Pasternak GA، Salpeter EE (نوفمبر 2003). "Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis". Archives of Internal Medicine. ج. 163 ع. 21: 2594–602. DOI:10.1001/archinte.163.21.2594. PMID:14638559.
  79. ^ Inzucchi SE، Lipska KJ، Mayo H، Bailey CJ، McGuire DK (2014). "Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review". JAMA. ج. 312 ع. 24: 2668–75. DOI:10.1001/jama.2014.15298. PMC:4427053. PMID:25536258.
  80. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 14 نوفمبر 2017. مؤرشف من الأصل في 2021-05-25. اطلع عليه بتاريخ 2018-12-21.
  81. ^ ا ب Maharani U (2009). "Chapter 27: Diabetes Mellitus & Hypoglycemia". Current Medical Diagnosis and Treatment 2010 (ط. 49th). McGraw-Hill Medical. ص. 1092–93. ISBN:978-0-07-162444-2. مؤرشف من الأصل في 2021-09-23.
  82. ^ ا ب Shu AD، Myers MG، Shoelson SE (2005). "Chapter 29: Pharmacology of the Endocrine Pancreas". Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. ص. 540–41. ISBN:978-0-7817-4678-6.
  83. ^ ا ب Kirpichnikov D، McFarlane SI، Sowers JR (يوليو 2002). "Metformin: an update". Annals of Internal Medicine. ج. 137 ع. 1: 25–33. DOI:10.7326/0003-4819-137-1-200207020-00009. PMID:12093242. S2CID:9140541.
  84. ^ Davis SN (2006). "Chapter 60: Insulin, Oral Hypoglycemic Agents, and the Pharmacology of the Endocrine Pancreas". Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (ط. 11th). New York: ماكجرو هيل التعليم. ISBN:978-0-07-142280-2.
  85. ^ Teale KF، Devine A، Stewart H، Harper NJ (يوليو 1998). "The management of metformin overdose". Anaesthesia. ج. 53 ع. 7: 698–701. DOI:10.1046/j.1365-2044.1998.436-az0549.x. PMID:9771180. S2CID:45218798.
  86. ^ Forrester MB (يوليو 2008). "Adult metformin ingestions reported to Texas poison control centers, 2000-2006". Human & Experimental Toxicology. ج. 27 ع. 7: 575–83. CiteSeerX:10.1.1.1031.9486. DOI:10.1177/0960327108090589. PMID:18829734. S2CID:5413561.
  87. ^ Suchard JR، Grotsky TA (أغسطس 2008). "Fatal metformin overdose presenting with progressive hyperglycemia". The Western Journal of Emergency Medicine. ج. 9 ع. 3: 160–4. PMC:2672258. PMID:19561734.
  88. ^ ا ب Calello DP، Liu KD، Wiegand TJ، Roberts DM، Lavergne V، Gosselin S، وآخرون (أغسطس 2015). "Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup". Critical Care Medicine. ج. 43 ع. 8: 1716–30. DOI:10.1097/CCM.0000000000001002. PMID:25860205. S2CID:13861731.
  89. ^ Somogyi A، Stockley C، Keal J، Rolan P، Bochner F (مايو 1987). "Reduction of metformin renal tubular secretion by cimetidine in man". British Journal of Clinical Pharmacology. ج. 23 ع. 5: 545–51. DOI:10.1111/j.1365-2125.1987.tb03090.x. PMC:1386190. PMID:3593625.
  90. ^ ا ب ج د ه و ز Bristol-Myers Squibb (27 أغسطس 2008). "Glucophage (metformin hydrochloride tablets) Label Information" (PDF). U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). مؤرشف (PDF) من الأصل في 2010-09-22. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-08.
  91. ^ May M، Schindler C (أبريل 2016). "Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs". Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. ج. 7 ع. 2: 69–83. DOI:10.1177/2042018816638050. PMC:4821002. PMID:27092232.
  92. ^ Rena G، Pearson ER، Sakamoto K (سبتمبر 2013). "Molecular mechanism of action of metformin: old or new insights?". Diabetologia. ج. 56 ع. 9: 1898–906. DOI:10.1007/s00125-013-2991-0. PMC:3737434. PMID:23835523.
  93. ^ ا ب Burcelin R (مايو 2014). "The antidiabetic gutsy role of metformin uncovered?". Gut. ج. 63 ع. 5: 706–7. DOI:10.1136/gutjnl-2013-305370. PMID:23840042. S2CID:42142919.
  94. ^ Madiraju AK، Erion DM، Rahimi Y، Zhang XM، Braddock DT، Albright RA، وآخرون (يونيو 2014). "Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase". Nature. ج. 510 ع. 7506: 542–6. Bibcode:2014Natur.510..542M. DOI:10.1038/nature13270. PMC:4074244. PMID:24847880.
  95. ^ Pappachan JM، Viswanath AK (يناير 2017). "Medical Management of Diabesity: Do We Have Realistic Targets?". Current Diabetes Reports. ج. 17 ع. 1: 4. DOI:10.1007/s11892-017-0828-9. PMID:28101792. S2CID:10289148.
  96. ^ Triggle CR، Ding H (يناير 2017). "Metformin is not just an antihyperglycaemic drug but also has protective effects on the vascular endothelium". Acta Physiologica. ج. 219 ع. 1: 138–151. DOI:10.1111/apha.12644. PMID:26680745. S2CID:312517.
  97. ^ Vázquez-Borrego، Mari C.؛ Fuentes-Fayos، Antonio C.؛ Gahete، Manuel D.؛ Castaño، Justo P.؛ Kineman، Rhonda D.؛ Luque، Raúl M. (2018). "The Pituitary Gland is a Novel Major Site of Action of Metformin in Non-Human Primates: a Potential Path to Expand and Integrate Its Metabolic Actions". Cellular Physiology and Biochemistry. ج. 49 ع. 4: 1444–1459. DOI:10.1159/000493448. PMID:30205369.
  98. ^ Lord JM، Flight IH، Norman RJ (أكتوبر 2003). "Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis". BMJ. ج. 327 ع. 7421: 951–3. DOI:10.1136/bmj.327.7421.951. PMC:259161. PMID:14576245.
  99. ^ Hundal RS، Krssak M، Dufour S، Laurent D، Lebon V، Chandramouli V، وآخرون (ديسمبر 2000). "Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes". Diabetes. ج. 49 ع. 12: 2063–9. DOI:10.2337/diabetes.49.12.2063. PMC:2995498. PMID:11118008.
  100. ^ Zhou G، Myers R، Li Y، Chen Y، Shen X، Fenyk-Melody J، وآخرون (أكتوبر 2001). "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action". The Journal of Clinical Investigation. ج. 108 ع. 8: 1167–74. DOI:10.1172/JCI13505. PMC:209533. PMID:11602624.
  101. ^ Towler MC، Hardie DG (فبراير 2007). "AMP-activated protein kinase in metabolic control and insulin signaling". Circulation Research. ج. 100 ع. 3: 328–41. DOI:10.1161/01.RES.0000256090.42690.05. PMID:17307971.
  102. ^ Kim YD، Park KG، Lee YS، Park YY، Kim DK، Nedumaran B، وآخرون (فبراير 2008). "Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP". Diabetes. ج. 57 ع. 2: 306–14. DOI:10.2337/db07-0381. PMID:17909097.
  103. ^ Zhang L، He H، Balschi JA (يوليو 2007). "Metformin and phenformin activate AMP-activated protein kinase in the heart by increasing cytosolic AMP concentration". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. ج. 293 ع. 1: H457-66. DOI:10.1152/ajpheart.00002.2007. PMID:17369473.
  104. ^ Miller RA، Chu Q، Xie J، Foretz M، Viollet B، Birnbaum MJ (فبراير 2013). "Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP". Nature. ج. 494 ع. 7436: 256–60. Bibcode:2013Natur.494..256M. DOI:10.1038/nature11808. PMC:3573218. PMID:23292513.
  105. ^ Collier CA، Bruce CR، Smith AC، Lopaschuk G، Dyck DJ (يوليو 2006). "Metformin counters the insulin-induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. ج. 291 ع. 1: E182-9. DOI:10.1152/ajpendo.00272.2005. PMID:16478780.
  106. ^ Bailey CJ، Turner RC (فبراير 1996). "Metformin". The New England Journal of Medicine. ج. 334 ع. 9: 574–9. DOI:10.1056/NEJM199602293340906. PMID:8569826.
  107. ^ Fantus IG، Brosseau R (أكتوبر 1986). "Mechanism of action of metformin: insulin receptor and postreceptor effects in vitro and in vivo". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. ج. 63 ع. 4: 898–905. DOI:10.1210/jcem-63-4-898. PMID:3745404.
  108. ^ Musi N، Hirshman MF، Nygren J، Svanfeldt M، Bavenholm P، Rooyackers O، وآخرون (يوليو 2002). "Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes". Diabetes. ج. 51 ع. 7: 2074–81. DOI:10.2337/diabetes.51.7.2074. PMID:12086935.
  109. ^ ا ب Nikolakis G، Kyrgidis A، Zouboulis CC (أغسطس 2019). "Is There a Role for Antiandrogen Therapy for Hidradenitis Suppurativa? A Systematic Review of Published Data". American Journal of Clinical Dermatology. ج. 20 ع. 4: 503–513. DOI:10.1007/s40257-019-00442-w. PMID:31073704. S2CID:149443722.
  110. ^ Luque-Ramírez M، Nattero-Chávez L، Ortiz Flores AE، Escobar-Morreale HF (مارس 2018). "Combined oral contraceptives and/or antiandrogens versus insulin sensitizers for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis". Human Reproduction Update. ج. 24 ع. 2: 225–241. DOI:10.1093/humupd/dmx039. PMID:29293982.
  111. ^ Weersma RK، Zhernakova A، Fu J (أغسطس 2020). "Interaction between drugs and the gut microbiome". Gut. ج. 69 ع. 8: 1510–1519. DOI:10.1136/gutjnl-2019-320204. PMC:7398478. PMID:32409589.
  112. ^ MacNeil LT، Schertzer JD، Steinberg GR (يناير 2020). "Bacteria transmit metformin-associated lifespan extension". Nature Reviews. Endocrinology. ج. 16 ع. 1: 9–10. DOI:10.1038/s41574-019-0278-3. PMID:31645681. S2CID:204836737.
  113. ^ Jones GR، Molloy MP (يونيو 2020). "Metformin, Microbiome and Protection Against Colorectal Cancer". Digestive Diseases and Sciences. ج. 66 ع. 5: 1409–1414. DOI:10.1007/s10620-020-06390-4. PMID:32533543. S2CID:219607625.
  114. ^ ا ب Heller JB (2007). "Metformin overdose in dogs and cats" (PDF). Veterinary Medicine ع. April: 231–33. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2007-10-23.
  115. ^ Rosilio C، Ben-Sahra I، Bost F، Peyron JF (مايو 2014). "Metformin: a metabolic disruptor and anti-diabetic drug to target human leukemia". Cancer Letters. ج. 346 ع. 2: 188–96. DOI:10.1016/j.canlet.2014.01.006. PMID:24462823.
  116. ^ Pryor R، Cabreiro F (نوفمبر 2015). "Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets". The Biochemical Journal. ج. 471 ع. 3: 307–22. DOI:10.1042/bj20150497. PMC:4613459. PMID:26475449.
  117. ^ Graham GG، Punt J، Arora M، Day RO، Doogue MP، Duong JK، وآخرون (فبراير 2011). "Clinical pharmacokinetics of metformin". Clinical Pharmacokinetics. ج. 50 ع. 2: 81–98. DOI:10.2165/11534750-000000000-00000. PMID:21241070. S2CID:1440441.
  118. ^ Robert F، Fendri S، Hary L، Lacroix C، Andréjak M، Lalau JD (يونيو 2003). "Kinetics of plasma and erythrocyte metformin after acute administration in healthy subjects". Diabetes & Metabolism. ج. 29 ع. 3: 279–83. DOI:10.1016/s1262-3636(07)70037-x. PMID:12909816.
  119. ^ LaMoia TE، Shulman GI (يناير 2021). "Cellular and Molecular Mechanisms of Metformin Action". Endocrine Reviews. ج. 42 ع. 1: 77–96. DOI:10.1210/endrev/bnaa023. PMC:7846086. PMID:32897388.
  120. ^ ا ب Werner E، Bell J (1922). "The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively". J. Chem. Soc., Trans. ج. 121: 1790–95. DOI:10.1039/CT9222101790. مؤرشف من الأصل في 2021-06-08.
  121. ^ Shapiro SL، Parrino VA، Freedman L (1959). "Hypoglycemic Agents. I Chemical Properties of β-Phenethylbiguanide. A New Hypoglycemic Agent". J Am Chem Soc. ج. 81 ع. 9: 2220–25. DOI:10.1021/ja01518a052.
  122. ^ "Procédé de préparation de chlorhydrate de diméthylbiguanide". Patent FR 2322860 (بالفرنسية). 1975.
  123. ^ Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia (Sittig's Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia) (ط. 3rd). Norwich, NY: William Andrew. ج. 3. 2007. ص. 2208. ISBN:978-0-8155-1526-5.
  124. ^ Lam TG، Jeong YS، Kim SA، Ahn SG (مارس 2018). "New metformin derivative HL156A prevents oral cancer progression by inhibiting the insulin-like growth factor/AKT/mammalian target of rapamycin pathways". Cancer Science. ج. 109 ع. 3: 699–709. DOI:10.1111/cas.13482. PMC:5834796. PMID:29285837.
  125. ^ Tsogbadrakh B، Ju KD، Lee J، Han M، Koh J، Yu Y، وآخرون (2018). "HL156A, a novel pharmacological agent with potent adenosine-monophosphate-activated protein kinase (AMPK) activator activity ameliorates renal fibrosis in a rat unilateral ureteral obstruction model". PLOS ONE. ج. 13 ع. 8: e0201692. Bibcode:2018PLoSO..1301692T. DOI:10.1371/journal.pone.0201692. PMC:6116936. PMID:30161162.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  126. ^ Jeong YS، Lam TG، Jeong S، Ahn SG (أغسطس 2020). "Metformin Derivative HL156A Reverses Multidrug Resistance by Inhibiting HOXC6/ERK1/2 Signaling in Multidrug-Resistant Human Cancer Cells". Pharmaceuticals. ج. 13 ع. 9: 218. DOI:10.3390/ph13090218. PMC:7560051. PMID:32872293.
  127. ^ "Aging". www.aging-us.com. مؤرشف من الأصل في 2021-06-08.
  128. ^ Choi J، Lee JH، Koh I، Shim JK، Park J، Jeon JY، وآخرون (أكتوبر 2016). "Inhibiting stemness and invasive properties of glioblastoma tumorsphere by combined treatment with temozolomide and a newly designed biguanide (HL156A)". Oncotarget. ج. 7 ع. 40: 65643–65659. DOI:10.18632/oncotarget.11595. PMC:5323181. PMID:27582539.
  129. ^ Ju KD، Kim HJ، Tsogbadrakh B، Lee J، Ryu H، Cho EJ، وآخرون (مارس 2016). "HL156A, a novel AMP-activated protein kinase activator, is protective against peritoneal fibrosis in an in vivo and in vitro model of peritoneal fibrosis". American Journal of Physiology. Renal Physiology. ج. 310 ع. 5: F342-50. DOI:10.1152/ajprenal.00204.2015. PMID:26661649.
  130. ^ ا ب Witters LA (أكتوبر 2001). "The blooming of the French lilac". The Journal of Clinical Investigation. ج. 108 ع. 8: 1105–7. DOI:10.1172/JCI14178. PMC:209536. PMID:11602616.
  131. ^ See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) Slotta KH، Tschesche R (1929). "Über Biguanide, II.: Die blutzucker-senkende Wirkung der Biguanide". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (A and B Series). ج. 62 ع. 6: 1398–1405. DOI:10.1002/cber.19290620605.
  132. ^ ا ب "Metformin – life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007". The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. ج. 7 ع. 5: 247–52. سبتمبر 2007. DOI:10.1177/14746514070070051001.
  133. ^ Dawes GS، Mott JC (مارس 1950). "Circulatory and respiratory reflexes caused by aromatic guanidines". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. ج. 5 ع. 1: 65–76. DOI:10.1111/j.1476-5381.1950.tb00578.x. PMC:1509951. PMID:15405470.
  134. ^ About Eusebio Y. Garcia, see: Carteciano J (2005). "Search for DOST-NRCP Dr. Eusebio Y. Garcia Award". Philippines Department of Science and Technology. مؤرشف من الأصل في 2009-10-24. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-05.
  135. ^ Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) Garcia EY (يوليو 1950). "Flumamine, a new synthetic analgesic and anti-flu drug". Journal of the Philippine Medical Association. ج. 26 ع. 7: 287–93. PMID:14779282.
  136. ^ About Janusz Supniewski, see: Wołkow PP، Korbut R (أبريل 2006). "Pharmacology at the Jagiellonian University in Kracow, short review of contribution to global science and cardiovascular research through 400 years of history" (PDF). Journal of Physiology and Pharmacology. 57 Suppl 1: 119–36. PMID:16766803. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2009-10-24. اطلع عليه بتاريخ 2009-12-22.
  137. ^ See Chemical Abstracts, v. 52, 22272 (1958) Supniewski J, Chrusciel T (1954). "[N-dimethyl-di-guanide and its biological properties]". Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis (بالبولندية). 2: 1–15. PMID:13269290.
  138. ^ Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955) Supniewski J, Krupinska J (1954). "[Effect of biguanide derivatives on experimental cowpox in rabbits]". Bulletin de l'Académie Polonaise des Sciences, Classe 3: Mathématique, Astronomie, Physique, Chimie, Géologie et Géographie (بالفرنسية). 2(Classe II): 161–65.
  139. ^ ا ب ج Bailey CJ، Day C (2004). "Metformin: its botanical background". Practical Diabetes International. ج. 21 ع. 3: 115–17. DOI:10.1002/pdi.606. مؤرشف من الأصل في 2012-12-17.
  140. ^ Hadden DR (أكتوبر 2005). "Goat's rue - French lilac - Italian fitch - Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: the Edinburgh connection" (PDF). The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh. ج. 35 ع. 3: 258–60. PMID:16402501. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2020-10-25.
  141. ^ Lucis OJ (يناير 1983). "The status of metformin in Canada". Canadian Medical Association Journal. ج. 128 ع. 1: 24–6. PMC:1874707. PMID:6847752.
  142. ^ "FDA Approves New Diabetes Drug" (Press release). U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 30 ديسمبر 1994. مؤرشف من الأصل في 2007-09-29. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-06.
  143. ^ "Drug Approval Package: Glucophage (metformin)" (PDF). U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). مؤرشف (PDF) من الأصل في 2020-02-05. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-08.
  144. ^ "Determination of polar organic micropollutants in surface and pore water by high-resolution sampling-direct injection-ultra high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry". Environmental Science. Processes & Impacts. ج. 20 ع. 12: 1716–1727. ديسمبر 2018. DOI:10.1039/C8EM00390D. PMID:30350841.
  145. ^ "Effect of metformin on prostate cancer outcomes after radical prostatectomy". Urologic Oncology. ج. 32 ع. 1: 43.e1–7. يناير 2014. DOI:10.1016/j.urolonc.2013.05.005. PMC:4006350. PMID:23810664. Metformin use at time of RP was extracted from the Mayo Clinic electronic medical record (EMR) by searching in the 3 months prior to the RP for the terms- metformin, Glucophage®, Glumetza®, Riomet®, Fortamet®, Obimet®, Gluformin®, Dianben®, Diabex®, Diaformin® or Metsol®.
  146. ^ ا ب "Metformin". Drugs.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2020-11-28. Retrieved 2020-07-17.
  147. ^ "Fixed-dose single tablet antidiabetic combinations". Diabetes, Obesity & Metabolism. ج. 11 ع. 6: 527–33. يونيو 2009. DOI:10.1111/j.1463-1326.2008.00993.x. PMID:19175373.
  148. ^ "Current therapeutic options in type 2 diabetes mellitus: a practical approach". Clinical Medicine & Research. ج. 1 ع. 3: 189–200. يوليو 2003. DOI:10.3121/cmr.1.3.189. PMC:1069045. PMID:15931309.
  149. ^ "FDA Approves GlaxoSmithKline's Avandamet (rosiglitazone maleate and metformin HCl), The Latest Advancement in the Treatment of Type 2 Diabetes" (Press release). غلاكسو سميث كلاين. 12 أكتوبر 2002. مؤرشف من الأصل في 2007-01-21. اطلع عليه بتاريخ 2006-12-27.
  150. ^ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov. مؤرشف من الأصل في 2021-03-21. اطلع عليه بتاريخ 2020-07-21.
  151. ^ "2009 Top 200 branded drugs by total prescriptions" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2011-07-14.
  152. ^ "Questions and Answers about the Seizure of Paxil CR and Avandamet" (Press release). U.S. إدارة الغذاء والدواء. 4 مارس 2005. مؤرشف من الأصل في 2007-10-14. اطلع عليه بتاريخ 2006-12-27.
  153. ^ "Teva Pharm announces settlement of generic Avandia, Avandamet, and Avandaryl litigation with GlaxoSmithKline" (Press release). Reuters. 27 سبتمبر 2007. مؤرشف من الأصل في 2021-05-03. اطلع عليه بتاريخ 2009-02-17.
  154. ^ "Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes". The New England Journal of Medicine. ج. 356 ع. 24: 2457–71. يونيو 2007. DOI:10.1056/NEJMoa072761. PMID:17517853.
  155. ^ "European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim". News and Events. European Medicines Agency. 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 2015-09-24.
  156. ^ "Call to 'suspend' diabetes drug". BBC News. 23 سبتمبر 2010. مؤرشف من الأصل في 2010-09-24.
  157. ^ "Drugs banned in India". Central Drugs Standard Control Organization, Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. مؤرشف من الأصل في 2015-02-21. اطلع عليه بتاريخ 2013-09-17.
  158. ^ "Diabetes drug withdrawn". Stuff.co.nz. NZPA. 17 فبراير 2011. مؤرشف من الأصل في 2017-08-04. اطلع عليه بتاريخ 2011-11-05.
  159. ^ "Controversial Diabetes Drug Harms Heart, U.S. Concludes". نيويورك تايمز. 19 فبراير 2010. مؤرشف من الأصل في 2017-03-19.
  160. ^ "Most Popular E-mail Newsletter". USA Today. 24 مايو 2011. مؤرشف من الأصل في 2018-07-20.
  161. ^ "Glaxo's Avandia Cleared From Sales Restrictions by FDA". Bloomberg. مؤرشف من الأصل في 2014-11-09.
  162. ^ "FDA requires removal of certain restrictions on the diabetes drug Avandia" (Press release). 25 نوفمبر 2013. مؤرشف من الأصل في 2015-05-04.
  163. ^ "US agency reverses stance on controversial diabetes drug". مؤرشف من الأصل في 2015-12-11.
  164. ^ "Glubrava EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  165. ^ "Competact EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  166. ^ "Pioglitazone (marketed as Actos, Actoplus Met, Duetact, and Oseni) Information". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 11 يناير 2017. مؤرشف من الأصل في 2021-01-17. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  167. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 3 أبريل 2013. مؤرشف من الأصل في 2021-05-25. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  168. ^ "FDA Drug Safety Communication: Updated FDA review concludes that use of type 2 diabetes medicine pioglitazone may be linked to an increased risk of bladder cancer". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 4 أغسطس 2011. مؤرشف من الأصل في 2021-01-26. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  169. ^ "Janumet- sitagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 12 أغسطس 2019. مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  170. ^ "Janumet EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  171. ^ "Kazano- alogliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 14 يونيو 2019. مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  172. ^ "Vipdomet EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-05-15.
  173. ^ "Jentadueto EPAR". وكالة الأدوية الأوروبية (EMA). 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  174. ^ "Jentadueto- linagliptin and metformin hydrochloride tablet, film coated". DailyMed. 18 يوليو 2019. مؤرشف من الأصل في 2021-06-09. اطلع عليه بتاريخ 2020-03-31.
  175. ^ ا ب "Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides". Workplace Health & Safety (بالإنجليزية الأمريكية). 64 (9): 433–9. Sep 2016. DOI:10.1177/2165079916644263. PMID:27621259.
  176. ^ "The Use of Medicines in the United States: Review of 2010" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2011-04-22.
  177. ^ "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". www.accessdata.fda.gov. مؤرشف من الأصل في 2021-03-22. اطلع عليه بتاريخ 2020-07-21.
  178. ^ "Beneficial effects of triple drug combination of pioglitazone with glibenclamide and metformin in type 2 diabetes mellitus patients on insulin therapy". The Journal of the Association of Physicians of India. ج. 51: 1061–4. نوفمبر 2003. PMID:15260389.
  179. ^ "Metformin". Drugs.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-05-03. Retrieved 2020-07-17.
  180. ^ "Statement from Janet Woodcock, M.D., director of FDA's Center for Drug Evaluation and Research, on impurities found in diabetes drugs outside the U.S." U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 5 ديسمبر 2019. مؤرشف من الأصل في 2021-01-18. اطلع عليه بتاريخ 2020-02-04.
  181. ^ "APO-Metformin (2020-02-04)". Health Canada. 4 فبراير 2020. مؤرشف من الأصل في 2020-12-27. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  182. ^ "Ranbaxy Metformin Product Recall (2020-02-26)". وزارة الصحة. 26 فبراير 2020. مؤرشف من الأصل في 2020-11-26. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  183. ^ "FDA Alerts Patients and Health Care Professionals to Nitrosamine Impurity Findings in Certain Metformin Extended-Release Products" (Press release). U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 28 مايو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-03-22. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  184. ^ "Questions and Answers: NDMA impurities in metformin products". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 28 مايو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-03-02. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  185. ^ "Amneal Pharmaceuticals LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended Release Tablets, USP, 500 mg and 750 mg, Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 29 مايو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-01-16. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  186. ^ "Apotex Corp. Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets 500mg Due to the Detection of N-nitrosodimethylamine (NDMA)". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 27 مايو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-03-04. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  187. ^ "Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Initiates Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP 500 mg and 750 mg Due to Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 2 يونيو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-01-21. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  188. ^ "Marksans Pharma Limited Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, USP 500mg, Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA)". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 2 يونيو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-01-23. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  189. ^ "Re: Docket No. FDA-2020-P-0978" (PDF). U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 28 مايو 2020. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2021-02-08. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-02.
  190. ^ ا ب "Laboratory Tests - Metformin". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 5 يونيو 2020. مؤرشف من الأصل في 2021-04-22. اطلع عليه بتاريخ 2020-06-05.
  191. ^ Lupin Pharmaceuticals Inc. "Lupin Pharmaceuticals, Inc. Issues Voluntarily Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets, 500mg and 1000mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity". www.prnewswire.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-06-09. Retrieved 2020-07-09.
  192. ^ "Bayshore Pharmaceuticals, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets USP, 500 mg and 750 mg Due to the Detection of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Impurity". U.S. إدارة الغذاء والدواء (FDA). 19 أغسطس 2020. مؤرشف من الأصل في 2020-12-19. اطلع عليه بتاريخ 2020-08-25.
في كومنز صور وملفات عن Metformin.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!