In 1964 tree hy as 'n akteur in die fliek Zulu op, waarin hy die rol van koning Cetshwayo vertolk het.
In die 1970's word hy die leier van die voormalige KwaZulu-tuisland, en staan as die hoof daarvan tot met die verkiesing van 1994. Die ANC het hom vel gekritiseer omdat hy in die 1970's en 1980's saam met die toenmalige Suid-Afrikaanse apartheidsregering saamgewerk het.
In 1975 stig hy die Inkatha-Vryheidsparty.
Van 1994 tot 2004 was Buthelezi die minister van Binnelandse Sake in die Suid-Afrikaanse regering. Hy het in die kabinette van Nelson Mandela en Thabo Mbeki gedien.
Hy het in 1952 met Irene Mzila in die huwelik getree en het drie seuns en vier dogters. Hy sterf op 9 September 2023 na 'n uitgerekte siekbed.[4]