Imunoterapi

Imunoterapi
Intervensi
MeSH	D007167
Kode OPS-301	8-03

Imunoterapi adalah pengobatan penyakit dengan mengaktifkan atau menekan sistem imun. Imunoterapi yang dirancang untuk memperoleh atau memperkuat respons imun diklasifikasikan sebagai imunoterapi aktivasi, sedangkan imunoterapi yang mengurangi atau menekan diklasifikasikan sebagai imunoterapi penekan.

Diagram di atas merupakan proses terapi reseptor antigen sel T chimeric (CAR). Ini adalah metode imunoterapi yang merupakan praktik yang berkembang dalam pengobatan kanker. Hasil akhirnya adalah produksi sel T yang lengkap yang dapat mengenali dan melawan sel kanker yang terinfeksi dalam tubuh.

1. Sel T (diwakili oleh objek yang berlabel 't') dikeluarkan dari darah pasien.
2. Kemudian di laboratorium, gen yang menyandi untuk reseptor antigen spesifik dimasukkan ke dalam sel T.
3. Sehingga menghasilkan reseptor CAR (diberi label sebagai c) pada permukaan sel.
4. Sel T baru yang dimodifikasi ini kemudian dipanen dan ditumbuhkan lebih lanjut di laboratorium.
5. Setelah periode waktu tertentu, sel T yang direkayasa diinfuskan kembali ke pasien.

Dalam beberapa tahun terakhir, imunoterapi telah menjadi sangat menarik bagi para peneliti, dokter dan perusahaan farmasi, terutama dalam prospeknya untuk mengobati berbagai bentuk kanker.^[1][2]

Regimen imunomodulator sering memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada obat yang ada, termasuk lebih sedikit potensi untuk menciptakan resistensi ketika mengobati penyakit mikrob.^[3]

Imunoterapi berbasis sel efektif untuk beberapa kanker. Sel-sel efektor imun seperti limfosit, makrofag, sel dendritik, sel pembunuh alami (sel NK), limfosit T pembunuh (CTL) bekerja bersama untuk mempertahankan tubuh terhadap kanker dengan menargetkan antigen abnormal yang diekspresikan pada permukaan sel tumor.

Terapi seperti granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), interferon, imiquimod, dan fraksi membran seluler dari bakteri telah disetujui untuk penggunaan medis. Sedangkan lainnya sedang dalam uji klinis dan praklinis termasuk IL-2, IL-7, IL-12, berbagai kemokin, sitosin fosfat-guanosin sintetis (CpG) oligodeoksinukleotida dan glukan.

Imunomodulator

Imunomodulator adalah agen imunoterapi aktif. Imunomodulator adalah beragam sediaan rekombinan, sintetis, dan alami.

Kelas	Agen contoh
Interleukin	IL-2, IL-7, IL-12
Sitokin	Interferon, G-CSF
Kemokin	CCL3, CCL26, CXCL7
Obat Imun Imunomodulator (IMiD)	thalidomide dan analognya (lenalidomide, pomalidomide, dan apremilast)
Lain	sitosin fosfat-guanosin, oligodeoksinukleotida, glukan

Imunoterapi aktivasi

Kanker

Imunoterapi kanker berupaya merangsang sistem imun untuk menghancurkan tumor. Berbagai strategi sedang digunakan atau sedang menjalani penelitian dan pengujian. Studi terkontrol secara acak pada kanker yang berbeda menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup dan periode bebas penyakit telah dilaporkan ^[2] dan kemanjurannya meningkat sebesar 20-30% ketika imunoterapi berbasis sel dikombinasikan dengan metode pengobatan konvensional.^[2]

Salah satu bentuk imunoterapi kanker tertua adalah penggunaan vaksin BCG, yang awalnya untuk vaksinasi terhadap tuberkulosis dan kemudian ditemukan bermanfaat dalam pengobatan kanker kandung kemih.^[4]

Ekstraksi limfosit G-CSF dari darah dan dibiakkan in vitro melawan antigen tumor sebelum menginjeksi kembali sel dengan sitokin stimulasi yang tepat, menunjukkan sel dapat menghancurkan sel-sel tumor yang mengekspresikan antigen. ^{[butuh rujukan]}

Imunoterapi topikal menggunakan krim peningkat kekebalan (imiquimod) yang menghasilkan interferon, menyebabkan sel T pembunuh penerima menghancurkan kutil,^[5] keratosis actinic, kanker sel basal, neoplasia intraepitel vagina,^[6] kanker sel skuamosa,^[7][7][8][8] limfoma kulit,^[9] dan melanoma ganas yang dangkal.^[10]

Imunoterapi injeksi ("intralesional" atau "intratumoral") menggunakan cacar, candida, vaksin HPV ^[11][12] atau injeksi antigen trichophytin untuk mengobati kutil (tumor yang diinduksi HPV).

Transfer sel adoptif telah diuji pada paru-paru ^[13] dan kanker lainnya, dengan keberhasilan terbesar dicapai pada melanoma.

Priming pompa berbasis sel dendritik

Sel dendritik dapat distimulasi untuk mengaktifkan respon sitotoksik terhadap antigen. Sel dendritik diambil dari orang yang membutuhkan imunoterapi. Sel-sel ini kemudian dimuati dengan antigen atau tumor lisat atau ditransfeksi dengan vektor virus, menyebabkan mereka menyajikan antigen. Setelah ditransfusikan kemabli ke orang tersebut, sel-sel yang teraktivasi ini menyajikan antigen ke limfosit efektor (sel T pembantu CD4+, sel T pembunuh CD8+, dan sel B). Hal ini memulai respons sitotoksik terhadap sel-sel tumor yang mengekspresikan antigen (yang dengannya respons adaptif kini telah diprioritaskan). Vaksin kanker Sipuleucel-T merupakan salah satu contoh dari pendekatan ini.^[14]

Transfer adoptif sel T

Transfer sel yang diadopsi secara in vitro menumbuhkan sel T yang diekstraksi secara autologus untuk transfusi selanjutnya.^[15]

Atau, sel T yang direkayasa secara genetika dibuat dengan memanen sel T dan kemudian menginfeksi sel T dengan retrovirus yang berisi salinan gen reseptor sel T (TCR) yang khusus dikenali untuk mengenali antigen tumor. Virus mengintegrasikan reseptor ke dalam genom sel T. Sel-sel dibiakkan secara tidak spesifik dan/atau distimulasi. Sel-sel tersebut kemudian diinfuskan kembali dan menghasilkan respon imun terhadap sel-sel tumor.^[16] Teknik ini telah diuji pada melanoma metastasis kambuhan ^[15] dan kanker kulit lanjut ^[17][18][19]

Apakah sel T direkayasa secara genetis atau tidak, sebelum diinfusi ulang, limfodeplesi penerima diperlukan untuk menghilangkan sel T regulator dan juga limfosit endogen yang tidak dimodifikasi yang bersaing dengan sel yang ditransfer untuk sitokin homeostatik.^{[15][20][21][22]} Penyelesaian limfod dapat dicapai dengan kemoterapi mieloablatif, dengan iradiasi total tubuh dapat ditambahkan untuk efek yang lebih besar.^[23] Sel-sel yang ditransfer membelah in vivo dan bertahan dalam darah perifer pada banyak orang, kadang-kadang mewakili tingkat 75% dari semua sel T CD8 ⁺ pada 6-12 bulan setelah infus.^[24] Pada 2012, uji klinis untuk melanoma metastasis sedang berlangsung di beberapa lokasi.^[25] Respon klinis terhadap transfer sel T yang teramati diamati pada pasien dengan melanoma metastatik yang kebal terhadap beberapa imunoterapi.^[26]

Terapi peningkatan kekebalan tubuh

Terapi peningkatan kekebalan secara autolog menggunakan sel pembunuh alami yang berasal dari darah seseorang, limfosit T sitotoksik, dan sel imun terkait lainnya yang telah dibiakkan in vitro dan kemudian diinfuskan kembali.^[27] Terapi ini telah diuji terhadap Hepatitis C,^[28][29][30] sindrom kelelahan kronis,^[31][32] dan infeksi HHV6.^[33]

Imunoterapi penekan

Penekan imun bekerja dengan menghambat respons imun yang abnormal pada penyakit autoimun atau mengurangi respons imun normal untuk mencegah penolakan organ atau sel yang ditransplantasikan.

Obat imunosupresif

Obat imunosupresif membantu mengatur transplantasi organ dan penyakit autoimun. Respons imun tergantung pada proliferasi limfosit. Obat sitostatik bersifat imunosupresif. Glukokortikoid merupakan inhibitor aktivasi limfosit yang agak lebih spesifik, sedangkan inhibitor imunofilin lebih khusus menargetkan aktivasi limfosit T. Antibodi imunosupresif menyasar langkah-langkah dalam respons imun. Obat lain yaitu memodulasi respons imun.

Toleransi kekebalan tubuh

Tubuh secara alami tidak mengerahkan serangan sistem imun pada jaringannya sendiri. Terapi toleransi imun berusaha untuk mengatur ulang sistem imun sehingga tubuh berhenti secara keliru menyerang organ atau selnya sendiri dalam penyakit autoimun atau menerima jaringan asing dalam transplantasi organ.^[34] Dengan menciptakan kekebalan akan mengurangi atau menghilangkan kebutuhan imunosupresi seumur hidup dan efek samping yang menyertai. Teknik ini telah diuji pada transplantasi dan diabetes tipe 1 atau gangguan autoimun lainnya.

Alergi

Imunoterapi digunakan untuk mengobati alergi. Sementara perawatan alergi (seperti antihistamin atau kortikosteroid) mengobati gejala alergi, imunoterapi dapat mengurangi sensitivitas terhadap alergen dam mengurangi keparahannya.

Imunoterapi dapat menghasilkan manfaat jangka panjang.^[35] Imunoterapi sebagian efektif pada beberapa orang dan tidak efektif pada orang lain, tetapi menawarkan kesempatan pada penderita alergi untuk mengurangi atau menghentikan gejala.

Terapi diindikasikan untuk orang yang sangat alergi atau yang tidak dapat menghindari alergen tertentu. Imunoterapi umumnya tidak diindikasikan untuk alergi makanan atau obat. Terapi ini sangat berguna untuk penderita rinitis alergi atau asma.

Dosis pertama mengandung sejumlah kecil alergen atau antigen. Dosis meningkat seiring waktu ketika orang menjadi peka. Teknik ini telah diuji pada bayi untuk mencegah alergi kacang.^[36]

Terapi cacing

Cacing cambuk ovum (Trichuris suis) dan cacing tambang (Necator americanus) telah diuji untuk penyakit imunologi dan alergi. Terapi cacing telah diselidiki sebagai pengobatan untuk kambuh remisi multiple sclerosis, ^[37] penyakit Crohn,^[38][39][40] alergi, dan asma.^[41] Bagaimana mekanisme cacing memodulasi respon imun, tidak diketahui. Hipotesis mekanisme meliputi re-polarisasi respons Th1/Th2 ^[42] dan modulasi fungsi sel dendritik.^[43][44] Cacing menurunkan sitokin Th1 pro-inflamasi, interleukin-12 (IL-12), Interferon-Gamma (IFN-γ), dan Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-ά), juga mempromosikan produksi sitokin Th2 pengatur seperti IL-10, IL-4, IL-5, dan IL-13.^[42][45]

Ko-evolusi dengan cacing telah membentuk beberapa gen yang terkait dengan ekspresi interleukin dan gangguan imunologis, seperti penyakit Crohn, kolitis ulserativa, dan penyakit seliak. Hubungan cacing dengan manusia sebagai inang harus diklasifikasikan sebagai mutualistik atau simbiotik.

1. "Immunotherapy | Memorial Sloan Kettering Cancer Center". www.mskcc.org (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2017-07-27. 
2. Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A. "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
3. Masihi KN (July 2001). "Fighting infection using immunomodulatory agents". Expert Opin Biol Ther. 1 (4): 641–53. doi:10.1517/14712598.1.4.641. PMID 11727500. 
4. Fuge, O; Vasdev, N; Allchorne, P; Green, JS (2015). "Immunotherapy for bladder cancer". Research and Reports in Urology. 7: 65–79. doi:10.2147/RRU.S63447. PMC 4427258 . PMID 26000263. 
5. "Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical imiquimod". N. Engl. J. Med. 358 (14): 1465–73. April 2008. doi:10.1056/NEJMoa072685. PMID 18385498. 
6. "Treatment of vaginal intraepithelial neoplasia (primarily low grade) with imiquimod 5% cream". J Low Genit Tract Dis. 7 (4): 290–3. October 2003. doi:10.1097/00128360-200310000-00011. PMID 17051086. 
7. "Long-term efficacy of maintenance bacillus Calmette-Guérin versus maintenance mitomycin C instillation therapy in frequently recurrent TaT1 tumours without carcinoma in situ: a subgroup analysis of the prospective, randomised FinnBladder I study with a 20-year follow-up". Eur. Urol. 56 (2): 260–5. August 2009. doi:10.1016/j.eururo.2009.04.009. PMID 19395154. 
8. "Immunotherapy for head and neck cancer". Oral Oncol. 45 (9): 747–51. September 2009. doi:10.1016/j.oraloncology.2009.02.009. PMID 19442565. 
9. "Extracorporeal photoimmunotherapy-photopheresis". Front. Biosci. 14 (14): 4769–77. 2009. doi:10.2741/3566. PMID 19273388. 
10. "Melanoma and immunotherapy". Hematol. Oncol. Clin. North Am. 23 (3): 547–64, ix–x. June 2009. doi:10.1016/j.hoc.2009.03.009. PMID 19464602. 
11. "Combination of apigenin treatment with therapeutic HPV DNA vaccination generates enhanced therapeutic anti tumor effects". J. Biomed. Sci. 16 (1): 49. 2009. doi:10.1186/1423-0127-16-49. PMC 2705346 . PMID 19473507. 
12. "[Recurrent respiratory papillomatosis: indication for HPV vaccination?]". Dtsch. Med. Wochenschr. (dalam bahasa German). 134 Suppl 2: S100–2. April 2009. doi:10.1055/s-0029-1220219. PMID 19353471. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
13. "Adoptive immunotherapy of lung cancer with immobilized anti-TCRgammadelta antibody-expanded human gammadelta T-cells in peripheral blood". Cancer Biol. Ther. 8 (16): 1540–9. August 2009. doi:10.4161/cbt.8.16.8950. PMID 19471115. 
14. "Immunotherapy for the treatment of prostate cancer". Nature Reviews Clinical Oncology. 8 (9): 551–61. September 2011. doi:10.1038/nrclinonc.2011.72. PMID 21606971. 
15. "Adoptive cell transfer: A clinical path to effective cancer immunotherapy". Nature Reviews Cancer. 8 (4): 299–308. April 2008. doi:10.1038/nrc2355. PMC 2553205 . PMID 18354418. 
16. "Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes". Science. 314 (5796): 126–9. October 2006. doi:10.1126/science.1129003. PMC 2267026 . PMID 16946036. 
17. "Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1". N. Engl. J. Med. 358 (25): 2698–703. June 2008. doi:10.1056/NEJMoa0800251. PMC 3277288 . PMID 18565862. 
18. "2008 Symposium Program & Speakers". Cancer Research Institute. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-10-15. 
19. Highfield, Roger (18 June 2008). "Cancer patient recovers after injection of immune cells". The Telegraph. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2008-09-12. Diakses tanggal 2021-02-22. 
20. "CD8+ T cell immunity against a tumor/self-antigen is augmented by CD4+ T helper cells and hindered by naturally occurring T regulatory cells". Journal of Immunology. 174 (5): 2591–601. March 2005. doi:10.4049/jimmunol.174.5.2591. PMC 1403291 . PMID 15728465. 
21. "Removal of homeostatic cytokine sinks by lymphodepletion enhances the efficacy of adoptively transferred tumor-specific CD8+ T cells". J. Exp. Med. 202 (7): 907–12. October 2005. doi:10.1084/jem.20050732. PMC 1397916 . PMID 16203864. 
22. "T cell homeostatic proliferation elicits effective antitumor autoimmunity". J. Clin. Invest. 110 (2): 185–92. July 2002. doi:10.1172/JCI15175. PMC 151053 . PMID 12122110. 
23. "Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens". J. Clin. Oncol. 26 (32): 5233–9. November 2008. doi:10.1200/JCO.2008.16.5449. PMC 2652090 . PMID 18809613. 
24. "Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes". Science. 298 (5594): 850–4. October 2002. doi:10.1126/science.1076514. PMC 1764179 . PMID 12242449. 
25. "Efficacy of adoptive cell transfer of tumor-infiltrating lymphocytes after lymphopenia induction for metastatic melanoma". J. Immunother. 35 (8): 615–20. October 2012. doi:10.1097/CJI.0b013e31826e8f5f. PMC 4467830 . PMID 22996367. 
26. "T cells isolated from patients with checkpoint inhibitor resistant-melanoma are functional and can mediate tumor regression". Ann. Oncol. April 2018. doi:10.1093/annonc/mdy139. PMID 29688262. 
27. "Autologous immune enhancement therapy in recurrent ovarian cancer with metastases: a case report". Case Rep. Oncol. 5 (1): 114–8. January 2012. doi:10.1159/000337319. PMC 3364094 . PMID 22666198. 
28. "Natural killer cells inhibit hepatitis C virus expression". J. Leukoc. Biol. 76 (6): 1171–9. December 2004. doi:10.1189/jlb.0604372. PMID 15339939. 
29. "Possibility of adoptive immunotherapy with peripheral blood-derived CD3⁻CD56+ and CD3+CD56+ cells for inducing antihepatocellular carcinoma and antihepatitis C virus activity". J. Immunother. 34 (2): 129–38. March 2011. doi:10.1097/CJI.0b013e3182048c4e. PMID 21304407. 
30. "Potential role of NK cells in the induction of immune responses: implications for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections". Int. Rev. Immunol. 27 (3): 93–110. 2008. doi:10.1080/08830180801911743. PMID 18437601. 
31. "alpha-Interferon treatment of patients with chronic fatigue syndrome". Immunol. Invest. 25 (1–2): 153–64. 1996. doi:10.3109/08820139609059298. PMID 8675231. 
32. "Decreased natural killer cell activity is associated with severity of chronic fatigue immune dysfunction syndrome". Clin. Infect. Dis. 18 Suppl 1: S157–9. January 1994. doi:10.1093/clinids/18.Supplement_1.S157. PMID 8148445. 
33. "Killing of human Herpes virus 6-infected cells by lymphocytes cultured with interleukin-2 or -12". Pediatr. Int. 42 (6): 631–6. December 2000. doi:10.1046/j.1442-200x.2000.01315.x. PMID 11192519. 
34. "The immune tolerance network: a new paradigm for developing tolerance-inducing therapies". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 110 (1): 17–23. July 2002. doi:10.1067/mai.2002.124258. PMID 12110811. 
35. "Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy". N. Engl. J. Med. 341 (7): 468–75. August 1999. doi:10.1056/NEJM199908123410702. PMID 10441602. 
36. "Clinical Trials Search Results - Stanford University School of Medicine". med.stanford.edu. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-10-22. Diakses tanggal 2016-04-03. 
37. "Association between parasite infection and immune responses in multiple sclerosis". Annals of Neurology. 61 (2): 97–108. February 2007. doi:10.1002/ana.21067. PMID 17230481. 
38. "A proof of concept study establishing Necator americanus in Crohn's patients and reservoir donors". Gut. 55 (1): 136–7. January 2006. doi:10.1136/gut.2005.079129. PMC 1856386 . PMID 16344586. 
39. "An update on the use of helminths to treat Crohn's and other autoimmunune diseases". Parasitol. Res. 104 (2): 217–21. January 2009. doi:10.1007/s00436-008-1297-5. PMID 19050918. 
40. "[Helminths and inflammatory bowel diseases]". Gastroenterol. Clin. Biol. (dalam bahasa French). 32 (12): 1064–74. December 2008. doi:10.1016/j.gcb.2008.04.030. PMID 18619749. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
41. "Parasitic worms and inflammatory diseases". Parasite Immunol. 28 (10): 515–23. October 2006. doi:10.1111/j.1365-3024.2006.00879.x. PMC 1618732 . PMID 16965287. 
42. "Human Hookworm Infection in the 21st Century". Advances in Parasitology. 58: 197–288. 2004. doi:10.1016/S0065-308X(04)58004-1. ISBN 9780120317585. PMC 2268732 . PMID 15603764. 
43. Yazdanbakhsh, Maria, ed. (2009). "Necator americanus infection: a possible cause of altered dendritic cell differentiation and eosinophil profile in chronically infected individuals". PLoS Negl. Trop. Dis. 3 (3): e399. doi:10.1371/journal.pntd.0000399. PMC 2654967 . PMID 19308259. 
44. "Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: mechanisms underlying helminth modulation of dendritic cell function". Immunology. 126 (1): 28–34. January 2009. doi:10.1111/j.1365-2567.2008.03008.x. PMC 2632707 . PMID 19120496. 
45. "Parasites represent a major selective force for interleukin genes and shape the genetic predisposition to autoimmune conditions". J. Exp. Med. 206 (6): 1395–408. June 2009. doi:10.1084/jem.20082779. PMC 2715056 . PMID 19468064.