Difenhidramin

Difenhidramin
Nama sistematis (IUPAC)
2-(difenilmetoksi)-N,N-dimetiletanamina
Data klinis
Nama dagang Sedares, Sominal, Benadryl, Unisom, Nytol, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682539
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan A(AU)
Status hukum Apotek saja (S2) (AU) OTC (CA) P (UK) OTC (US)
Kemungkinan
ketergantungan 		Rendah[1][2]
Rute Oral, intramuskular, intravena, topikal, dan rektal
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 40–60%[3]
Ikatan protein 98–99%
Metabolisme Hati (CYP2D6, dll)[4][5]
Waktu paruh Rentang: 2.4–13.5 jam[6][3][7]
Ekskresi Urin: 94%[8]
Feses: 6%[8]
Pengenal
Nomor CAS 58-73-1 YaY
Kode ATC D04AA32 D04AA33, R06AA02
PubChem CID 3100
Ligan IUPHAR 1224
DrugBank DB01075
ChemSpider 2989 YaY
UNII 8GTS82S83M YaY
KEGG D00300 N
ChEBI CHEBI:4636 YaY
ChEMBL CHEMBL657 YaY
Data kimia
Rumus C17H21NO 

  • InChI=1S/C17H21NO/c1-18(2)13-14-19-17(15-9-5-3-6-10-15)16-11-7-4-8-12-16/h3-12,17H,13-14H2,1-2H3 YaY
    Key:ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N YaY

Difenhidramin (Bahasa Inggris: Diphenhydramine, disingkat DPH) adalah obat golongan antihistamin dan sedatif yang terutama digunakan untuk mengobati alergi, insomnia, dan gejala pilek. Obat ini juga lebih jarang digunakan untuk mengatasi tremor pada parkinsonisme, dan mual. Obat ini digunakan dengan cara diminum, disuntikkan ke pembuluh darah, disuntikkan ke otot, atau dioleskan ke kulit. Efek maksimal biasanya sekitar dua jam setelah pemberian dosis, dan efek dapat bertahan hingga tujuh jam.[9]

Efek samping yang umum termasuk kantuk, koordinasi yang buruk, dan mulas.[9] Penggunaannya tidak dianjurkan pada anak kecil atau orang tua.[9][10] Tidak ada risiko bahaya yang jelas bila digunakan selama kehamilan, sedangkan penggunaan selama menyusui tidak dianjurkan.[11] Obat ini merupakan antihistamin H1 generasi pertama dan bekerja dengan memblokir efek histamin tertentu, yang menghasilkan efek antihistamin dan sedatifnya.[9][2] Difenhidramin juga merupakan antikolinergik yang kuat, yang berarti obat ini juga bekerja sebagai delirian pada dosis yang jauh lebih tinggi dari dosis yang dianjurkan.[12] Efek sedatif dan deliriannya telah menyebabkan beberapa kasus penggunaan zat adiktif.[13][2]

Difenhidramin pertama kali dikembangkan oleh George Rieveschl dan mulai digunakan secara komersial pada tahun 1946.[14][15] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[9]

Sejarah

Difenhidramin ditemukan pada tahun 1943 oleh George Rieveschl, mantan profesor di Universitas Cincinnati.[16][17] Pada tahun 1946, obat ini menjadi resep antihistamin pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat.[18]

Pada tahun 1960an, difenhidramin ditemukan menghambat pengambilan kembali neurotransmiter serotonin secara lemah.[19] Penemuan ini mengarah pada pencarian antidepresan yang layak dengan struktur serupa dan efek samping yang lebih sedikit, yang berpuncak pada penemuan fluoksetin, sebuah penghambat pengambilan kembali serotonin selektif (SSRI).[19][20] Pencarian serupa sebelumnya mengarah pada sintesis SSRI pertama yakni zimelidin, yang berasal dari bromfeniramin, yang juga merupakan antihistamin.[21]

Pada tahun 1975, difenhidramin masih tersedia hanya dengan resep di AS dan memerlukan pengawasan medis.[22]

Kegunaan dalam Medis

Difenhidramin tablet

Difenhidramin adalah antihistamin generasi pertama yang digunakan untuk mengobati sejumlah kondisi termasuk gejala alergi dan gatal-gatal, pilek, insomnia, mabuk gerak, dan gejala ekstrapiramidal.[23][24] Difenhidramin juga memiliki sifat anestesi lokal, dan telah digunakan pada orang yang alergi terhadap anestesi lokal umum seperti lidokain.[25]

Alergi

Difenhidramin efektif dalam pengobatan alergi.[26] Pada tahun 2007, obat ini adalah antihistamin yang paling umum digunakan untuk reaksi alergi akut di unit gawat darurat.[27]

Melalui suntikan, obat ini sering digunakan selain epinefrin untuk mengobati anafilaksis,[28] meskipun pada tahun 2007 penggunaannya untuk tujuan tersebut belum diteliti dengan baik.[29] Penggunaannya hanya dianjurkan ketika gejala akut sudah membaik.[26]

Tersedia formulasi topikal difenhidramin termasuk krim, losion, gel, dan semprotan. Obat ini digunakan untuk menghilangkan rasa gatal dan memiliki keuntungan karena menyebabkan efek sistemik yang lebih sedikit (mis: mengantuk) dibandingkan bentuk oral.[30]

Gangguan gerak

Difenhidramin digunakan untuk mengobati gejala ekstrapiramidal mirip penyakit akatisia dan Parkinson yang disebabkan oleh antipsikotik.[31] Obat ini juga digunakan untuk mengobati distonia akut termasuk tortikolis dan krisis okulogi yang disebabkan oleh antipsikotik generasi pertama.

Obat Tidur

Karena sifat sedatifnya, difenhidramin banyak digunakan dalam obat tidur tanpa resep untuk mengatasi insomnia. Obat tersebut merupakan bahan dalam beberapa produk yang dijual sebagai alat bantu tidur, baik sendiri maupun dikombinasikan dengan obat lain seperti parasetamol pada Tylenol PM dan ibuprofen pada Advil PM. Difenhidramin dapat menyebabkan ketergantungan psikologis ringan.[32] Difenhidramin juga telah digunakan sebagai anksiolitik.[33]

Difenhidramin juga telah digunakan tanpa resep oleh orang tua dalam upaya membuat anak-anak mereka tidur dan membius mereka dalam penerbangan jarak jauh.[34] Hal ini mendapat kritik, baik dari dokter maupun anggota industri penerbangan, karena pemberian obat penenang pada penumpang dapat menempatkan mereka pada risiko jika mereka tidak dapat bereaksi secara efisien terhadap keadaan darurat,[35] dan karena efek samping obat, terutama kemungkinan terjadinya paradoks. reaksi, mungkin membuat beberapa pengguna menjadi hiperaktif. Untuk mengatasi penggunaan obat tersebut, Rumah Sakit Anak Seattle berargumentasi dalam sebuah artikel tahun 2009, "Menggunakan obat demi kenyamanan Anda tidak pernah menjadi indikasi pemberian obat pada anak."[36]

Pedoman praktik klinis American Academy of Sleep Medicine's tahun 2017 merekomendasikan penggunaan difenhidramin dalam pengobatan insomnia, karena efektivitasnya yang buruk dan kualitas bukti yang rendah.[37] Tinjauan sistematis besar dan metaanalisis jaringan obat-obatan untuk pengobatan insomnia yang diterbitkan pada tahun 2022 menemukan sedikit bukti yang menginformasikan penggunaan difenhidramin untuk insomnia.[38]

Mual

Difenhidramin juga memiliki sifat antiemetik sehingga berguna dalam mengobati mual yang terjadi pada vertigo dan mabuk perjalanan. Namun, bila dikonsumsi melebihi dosis yang dianjurkan, dapat menyebabkan mual (terutama di atas 200 mg).[39]

Populasi Khusus

Difenhidramin tidak dianjurkan untuk orang yang berusia di atas 60 tahun dan anak-anak di bawah enam tahun, kecuali jika berkonsultasi dengan dokter.[9][10][40] Orang-orang ini harus diobati dengan antihistamin generasi kedua seperti loratadin, desloratadin, feksofenadin, setirizin, levosetirizin, dan azelastin.[41] Karena efek antikolinergiknya yang kuat, difenhidramin termasuk dalam daftar obat Beers yang harus dihindari pada orang lanjut usia.[42][43]

Difenhidramin diekskresikan dalam ASI.[44] Difenhidramin dosis rendah yang diminum sesekali diharapkan tidak menimbulkan efek buruk pada bayi yang disusui. Dosis besar dan penggunaan jangka panjang dapat mempengaruhi bayi atau mengurangi suplai ASI, terutama bila dikombinasikan dengan obat simpatomimetik seperti pseudoefedrin, atau sebelum mulai menyusui. Dosis tunggal sebelum tidur setelah menyusui terakhir pada hari itu dapat meminimalkan efek berbahaya obat pada bayi dan suplai ASI. Namun, antihistamin non-sedatif lebih disukai.[45]

Reaksi paradoks terhadap difenhidramin telah didokumentasikan, terutama pada anak-anak, dan dapat menyebabkan eksitasi, bukan sedasi.[46]

Difenhidramin topikal kadang-kadang digunakan terutama untuk orang-orang di rumah sakit. Penggunaan ini tanpa indikasi, dan difenhidramin topikal tidak boleh digunakan sebagai pengobatan mual karena penelitian belum menunjukkan bahwa terapi ini lebih efektif dibandingkan terapi lainnya.[47]

Tidak ada kasus kerusakan hati akut yang terlihat secara klinis yang disebabkan oleh difenhidramin dengan dosis normal.[48]

Efek Samping

Efek samping yang paling menonjol adalah sedasi. Dosis tipikal menyebabkan gangguan mengemudi yang setara dengan kadar alkohol dalam darah 0,10; yang lebih tinggi dari batas 0,08 dalam sebagian besar undang-undang mengemudi dalam keadaan mabuk.[27]

Difenhidramin adalah agen antikolinergik yang kuat dan berpotensi delirian pada dosis yang lebih tinggi. Aktivitas ini bertanggung jawab atas efek samping mulut dan tenggorokan kering, takikardia, pelebaran pupil, retensi urin, sembelit, dan pada dosis tinggi halusinasi atau delirium. Efek samping lainnya termasuk gangguan motorik (ataksia), kulit memerah, penglihatan kabur pada titik dekat karena kurangnya akomodasi (sikloplegia), sensitivitas abnormal terhadap cahaya terang (fotofobia), sedasi, sulit berkonsentrasi, amnesia, gangguan penglihatan, ketidakteraturan pernapasan, pusing, iritabilitas, kulit gatal, kebingungan, peningkatan suhu tubuh (umumnya di tangan dan/atau kaki), disfungsi ereksi sementara dan rangsangan, dan meskipun dapat digunakan untuk mengobati mual dosis yang lebih tinggi dapat menyebabkan muntah. [49] Difenhidramin dalam overdosis kadang-kadang dapat menyebabkan perpanjangan interval QT.[50]

Beberapa orang mengalami reaksi alergi terhadap difenhidramin berupa urtikaria.[51][52]

Kondisi seperti kegelisahan atau akatisia dapat memburuk akibat peningkatan kadar difenhidramin, terutama dengan dosis rekreasional.[46] Difenhidramin dalam dosis normal, seperti antihistamin generasi pertama lainnya, juga dapat memperburuk gejala sindrom kaki gelisah.[53] Karena difenhidramin dimetabolisme secara ekstensif di hati, kehati-hatian harus dilakukan saat memberikan obat kepada individu dengan gangguan hati.

Penggunaan antikolinergik di kemudian hari dikaitkan dengan peningkatan risiko penurunan kognitif dan demensia pada orang lanjut usia.[54]

Kontraindikasi

Difenhidramin dikontraindikasikan pada bayi prematur dan neonatus, serta orang yang sedang menyusui. Difenhidramin adalah obat kehamilan Kategori B. Difenhidramin memiliki efek aditif dengan alkohol dan depresan SSP lainnya. Penghambat oksidase monoamine memperpanjang dan mengintensifkan efek antikolinergik antihistamin.[55]

Overdosis

Difenhidramin adalah salah satu obat bebas yang paling sering disalahgunakan di Amerika Serikat.[56] Dalam kasus overdosis ekstrem, jika tidak ditangani tepat waktu, keracunan difenhidramin akut dapat menimbulkan konsekuensi serius dan berpotensi fatal. Gejala overdosis mungkin termasuk:[57]

Keracunan akut bisa berakibat fatal, menyebabkan kolaps kardiovaskular dan kematian dalam 2–18 jam, dan secara umum ditangani dengan pendekatan simtomatik dan suportif.[41] Diagnosis toksisitas didasarkan pada riwayat dan gambaran klinis, dan secara umum kadar plasma yang tepat tampaknya tidak memberikan informasi klinis relevan yang berguna.[58] Beberapa tingkat bukti kuat menunjukkan difenhidramin (mirip dengan klorfenamin) dapat memblokir saluran kalium yang tertunda, dan sebagai konsekuensinya memperpanjang interval QT, menyebabkan aritmia jantung seperti torsade de pointes.[59] Tidak ada obat antidot spesifik untuk toksisitas difenhidramin yang diketahui, namun sindrom antikolinergik telah diobati dengan fisostigmin untuk delirium parah atau takikardia.[58] Benzodiazepin dapat diberikan untuk mengurangi kemungkinan psikosis, agitasi, dan sawan pada orang yang rentan terhadap gejala-gejala ini.[60]

Interaksi

Alkohol dapat meningkatkan rasa kantuk yang disebabkan oleh difenhidramin.[61][62]

Farmakologi

Farmakodinamik


Difenhidramin[63]
Lokasi Ki (nM) Tempat Referensi
SERT ≥3,800 Manusia [64][65]
NET 960–2,400 Manusia [64][65]
DAT 1,100–2,200 Manusia [64][65]
5-HT2C 780 Manusia [65]
α1B 1,300 Manusia [65]
α2A 2,900 Manusia [65]
α2B 1,600 Manusia [65]
α2C 2,100 Manusia [65]
D2 20,000 Tikus besar [66]
H1 9.6–16 Manusia [67][65]
H2 >100,000 Canine [68]
H3 >10,000 Manusia [65][69][70]
H4 >10,000 Manusia [70]
M1 80–100 Manusia [71][65]
M2 120–490 Manusia [71][65]
M3 84–229 Manusia [71][65]
M4 53–112 Manusia [71][65]
M5 30–260 Manusia [71][65]
VGSC 48,000–86,000 Tikus besar [72]
hERG 27,100 (IC50) Manusia [73]
Nilainya adalah Ki (nM), kecuali dinyatakan lain. Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut.

Difenhidramin, tersedia dalam berbagai bentuk garam,[74] seperti sitrat,[75][76] hidroklorida,[77] dan salisilat,[78] menunjukkan berat molekul dan sifat farmakokinetik yang berbeda. Secara khusus, difenhidramin hidroklorida dan difenhidramin sitrat memiliki berat molekul masing-masing 291,8 g/mol[79] dan 447,5 g/mol.[80] Variasi berat molekul ini mempengaruhi laju disolusi dan karakteristik penyerapan masing-masing bentuk garam. Akibatnya, dosis 25 mg difenhidramin hidroklorida secara terapeutik setara dengan 38 mg difenhidramin sitrat. Oleh karena itu, penyesuaian dosis diperlukan untuk memperhitungkan perbedaan ini ketika beralih antar bentuk garam.[81]

Meskipun secara tradisional dikenal sebagai antagonis reseptor, difenhidramin bertindak terutama sebagai agonis kebalikan dari reseptor histamin H1.[82] Obat ini adalah anggota dari kelas agen antihistaminergik etanolamina.[41] Dengan membalikkan efek histamin pada pembuluh kapiler, dapat mengurangi intensitas gejala alergi. Ia juga melintasi sawar darah otak dan berbanding terbalik dengan reseptor H1 di sistem saraf pusat.[82] Efeknya pada reseptor H1 sentral menyebabkan kantuk.

Difenhidramin adalah antimuskarinik yang kuat (antagonis kompetitif reseptor asetilkolin muskarinik), dan dengan demikian pada dosis tinggi dapat menyebabkan sindrom antikolinergik.[83] Kegunaan difenhidramin sebagai agen antiparkinson adalah hasil dari sifat penghambatannya pada reseptor asetilkolin muskarinik di otak.

Difenhidramin juga bertindak sebagai penghambat saluran natrium intraseluler, yang bertanggung jawab atas tindakannya sebagai anestesi lokal.[72] Difenhidramin juga telah terbukti menghambat pengambilan kembali serotonin.[19] Telah terbukti menjadi potensiator analgesia yang diinduksi oleh morfin, namun tidak oleh opioid endogen pada tikus besar.[84] Obat ini juga ditemukan bertindak sebagai penghambat histamin N-metiltransferase (HNMT).[85][86]

Ikhtisar target dan efek difenhidramin
Target biologi Mode aksi Efek
Reseptor H1 Agonis terbalik Pengurangan alergi; Sedasi
Reseptor asetilkolin muskarinik Antagonis Antikolinergik; Antiparkinson
Saluran natrium Penghambat Anestesi lokal

Farmakokinetik

Bioavailabilitas oral difenhidramin berada pada kisaran 40% hingga 60%, dan konsentrasi plasma puncak terjadi sekitar 2 hingga 3 jam setelah pemberian.[3]

Rute utama metabolisme adalah dua demetilasi berturut-turut dari amina tersier. Amina primer yang dihasilkan selanjutnya dioksidasi menjadi asam karboksilat.[3] Difenhidramin dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, dan CYP2C19.[4]

Waktu paruh eliminasi difenhidramin belum sepenuhnya diketahui, namun tampaknya berkisar antara 2,4 dan 9,3 jam pada orang dewasa yang sehat.[6] Tinjauan farmakokinetik antihistamin tahun 1985 menemukan bahwa waktu paruh eliminasi difenhidramin berkisar antara 3,4 dan 9,3 jam dalam lima penelitian, dengan waktu paruh eliminasi rata-rata 4,3 jam.[3] Sebuah studi berikutnya pada tahun 1990 menemukan bahwa waktu paruh eliminasi difenhidramin adalah 5,4 jam pada anak-anak; 9,2 jam pada orang dewasa muda; dan 13,5 jam pada orang tua.[7] Sebuah penelitian tahun 1998 menemukan waktu paruh 4,1 ± 0,3 jam pada pria muda; 7,4 ± 3,0 jam pada pria lanjut usia; 4,4 ± 0,3 jam pada wanita muda; dan 4,9 ± 0,6 jam pada wanita lanjut usia.[87] Dalam sebuah penelitian tahun 2018 pada anak-anak dan remaja, waktu paruh difenhidramin adalah 8 hingga 9 jam.[88]

Kimia

Difenhidramin adalah turunan difenilmetana. Analogi difenhidramin termasuk orfenadrin, suatu antikolinergik; nefopam, suatu analgesik; dan tofenasin, suatu antidepresan.

Deteksi dalam Cairan Tubuh

Difenhidramin dapat diukur dalam darah, plasma, atau serum. Kromatografi gas dengan spektrometri massa (GC-MS) dapat digunakan dengan ionisasi elektron pada mode pemindaian penuh sebagai uji penyaringan. GC-MS atau GC-NDP dapat digunakan untuk kuantifikasi.[89] Skrining obat urin cepat menggunakan imunoasai berdasarkan prinsip pengikatan kompetitif dapat menunjukkan hasil metadon positif palsu pada orang yang mengonsumsi difenhidramin.[90] Kuantifikasi dapat digunakan untuk memantau terapi, memastikan diagnosis keracunan pada orang yang dirawat di rumah sakit, memberikan bukti adanya gangguan dalam penangkapan saat mengemudi, atau membantu dalam penyelidikan kematian.[89]

Dalam Budaya Masyarakat

Difenhidramin dianggap memiliki potensi penyalahgunaan yang terbatas di Amerika Serikat karena profil efek sampingnya yang serius dan efek euforia yang terbatas, dan bukan merupakan zat yang dikendalikan. Sejak tahun 2002, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat telah mewajibkan peringatan pelabelan khusus terhadap penggunaan beberapa produk yang mengandung difenhidramin.[91] Di beberapa yurisdiksi, difenhidramin sering terdapat dalam spesimen postmortem yang dikumpulkan selama penyelidikan kematian bayi mendadak; obat tersebut mungkin berperan dalam kejadian ini.[92][93]

Difenhidramin merupakan salah satu zat yang dilarang dan dikontrol di Republik Zambia,[94] dan wisatawan disarankan untuk tidak membawa obat tersebut ke negara tersebut. Beberapa orang Amerika telah ditahan oleh Komisi Penegakan Narkoba Zambia karena memiliki Benadryl dan obat-obatan lain yang dijual bebas yang mengandung difenhidramin.[95]

Penggunaan rekreasi

Meskipun difenhidramin banyak digunakan dan umumnya dianggap aman untuk penggunaan sesekali, banyak kasus penyalahgunaan obat dan kecanduan telah didokumentasikan.[13] Karena obat ini murah dan dijual bebas di sebagian besar negara, remaja yang tidak memiliki akses terhadap obat-obatan terlarang, sangat berisiko.[96] Orang dengan masalah kesehatan mental—terutama penderita skizofrenia—juga rentan menyalahgunakan obat tersebut, yang diberikan sendiri dalam dosis besar untuk mengobati gejala ekstrapiramidal yang disebabkan oleh penggunaan antipsikotik.[97]

Pengguna rekreasional melaporkan efek menenangkan, euforia ringan, dan halusinasi sebagai efek yang diinginkan dari obat tersebut.[97][98] Penelitian telah menunjukkan bahwa agen antimuskarinik, termasuk difenhidramin, "mungkin memiliki sifat antidepresan dan meningkatkan suasana hati".[99] Sebuah penelitian yang dilakukan pada pria dewasa dengan riwayat penyalahgunaan obat penenang menemukan bahwa subjek yang diberikan difenhidramin dosis tinggi (400 mg) melaporkan keinginan untuk menggunakan obat tersebut lagi, meskipun juga melaporkan efek negatif seperti kesulitan berkonsentrasi, kebingungan, tremor, dan penglihatan kabur.[100]

Pada tahun 2020, tantangan internet muncul di platform media sosial TikTok yang melibatkan overdosis difenhidramin secara sengaja; dijuluki tantangan Benadryl, tantangan ini mendorong peserta untuk mengonsumsi Benadryl dalam jumlah yang berbahaya dengan tujuan merekam efek psikoaktif yang dihasilkan, dan telah menyebabkan beberapa rawat inap[101] dan setidaknya dua kematian.[102][103][104]

Referensi

  1. ^ Hubbard JR, Martin PR (2001). Substance Abuse in the Mentally and Physically Disabled. CRC Press. hlm. 26. ISBN 978-0-8247-4497-7. 
  2. ^ a b c Saran JS, Barbano RL, Schult R, Wiegand TJ, Selioutski O (October 2017). "Chronic diphenhydramine abuse and withdrawal: A diagnostic challenge". Neurology. Clinical Practice. 7 (5): 439–441. doi:10.1212/CPJ.0000000000000304. PMC 5874453 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29620065. 
  3. ^ a b c d e Paton DM, Webster DR (1985). "Clinical pharmacokinetics of H1-receptor antagonists (the antihistamines)". Clinical Pharmacokinetics. 10 (6): 477–97. doi:10.2165/00003088-198510060-00002. PMID 2866055. 
  4. ^ a b Krystal AD (August 2009). "A compendium of placebo-controlled trials of the risks/benefits of pharmacological treatments for insomnia: the empirical basis for U.S. clinical practice". Sleep Med Rev. 13 (4): 265–74. doi:10.1016/j.smrv.2008.08.001. PMID 19153052. 
  5. ^ "Showing Diphenhydramine (DB01075)". DrugBank. Diarsipkan dari versi asli tanggal 31 August 2009. Diakses tanggal 5 September 2009. 
  6. ^ a b AHFS Drug Information. Published by authority of the Board of Directors of the American Society of Hospital Pharmacists. 1990. Diarsipkan dari versi asli tanggal 14 January 2023. Diakses tanggal 9 October 2017. 
  7. ^ a b Simons KJ, Watson WT, Martin TJ, Chen XY, Simons FE (July 1990). "Diphenhydramine: pharmacokinetics and pharmacodynamics in elderly adults, young adults, and children". Journal of Clinical Pharmacology. 30 (7): 665–71. doi:10.1002/j.1552-4604.1990.tb01871.x. PMID 2391399. 
  8. ^ a b Garnett WR (February 1986). "Diphenhydramine". American Pharmacy. NS26 (2): 35–40. doi:10.1016/s0095-9561(16)38634-0. PMID 3962845. 
  9. ^ a b c d e f "Diphenhydramine Hydrochloride". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 6 September 2016. Diarsipkan dari versi asli tanggal 15 September 2016. Diakses tanggal 28 September 2016. 
  10. ^ a b Schroeck JL, Ford J, Conway EL, Kurtzhalts KE, Gee ME, Vollmer KA, Mergenhagen KA (November 2016). "Review of Safety and Efficacy of Sleep Medicines in Older Adults". Clinical Therapeutics. 38 (11): 2340–2372. doi:10.1016/j.clinthera.2016.09.010 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27751669. 
  11. ^ "Diphenhydramine Pregnancy and Breastfeeding Warnings". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 October 2016. Diakses tanggal 28 September 2016. 
  12. ^ Ayd FJ (2000). Lexicon of Psychiatry, Neurology, and the Neurosciences. Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 332. ISBN 978-0-7817-2468-5. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017. 
  13. ^ a b Thomas A, Nallur DG, Jones N, Deslandes PN (January 2009). "Diphenhydramine abuse and detoxification: a brief review and case report". Journal of Psychopharmacology. 23 (1): 101–5. doi:10.1177/0269881107083809. PMID 18308811. 
  14. ^ Dörwald FZ (2013). Lead Optimization for Medicinal Chemists: Pharmacokinetic Properties of Functional Groups and Organic Compounds. John Wiley & Sons. hlm. 225. ISBN 978-3-527-64565-7. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 October 2016. 
  15. ^ "Benadryl". Ohio History Central. Diarsipkan dari versi asli tanggal 17 October 2016. Diakses tanggal 28 September 2016. 
  16. ^ Hevesi D (29 September 2007). "George Rieveschl, 91, Allergy Reliever, Dies". The New York Times. Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 December 2011. Diakses tanggal 14 October 2008. 
  17. ^ "Benadryl". Ohio History Central. Diarsipkan dari versi asli tanggal 5 September 2015. Diakses tanggal 13 August 2015. 
  18. ^ Ritchie J (24 September 2007). "UC prof, Benadryl inventor dies". Business Courier of Cincinnati. Diarsipkan dari versi asli tanggal 24 December 2008. Diakses tanggal 14 October 2008. 
  19. ^ a b c Domino EF (1999). "History of modern psychopharmacology: a personal view with an emphasis on antidepressants". Psychosomatic Medicine. 61 (5): 591–8. doi:10.1097/00006842-199909000-00002. PMID 10511010. 
  20. ^ Awdishn RA, Whitmill M, Coba V, Killu K (October 2008). "Serotonin reuptake inhibition by diphenhydramine and concomitant linezolid use can result in serotonin syndrome". Chest. 134 (4 Meeting abstracts): 4C. doi:10.1378/chest.134.4_MeetingAbstracts.c4002. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 March 2016. Diakses tanggal 19 March 2013. 
  21. ^ Barondes SH (2003). Better Than ProzacPerlu mendaftar (gratis). New York: Oxford University Press. hlm. 39–40. ISBN 978-0-19-515130-5. 
  22. ^ "FDA Orders Sominex 2 Withdrawn From Market". Richmond Times-Dispatch. 125 (336). 1975-12-02. hlm. 2. Diakses tanggal 2024-04-16 – via Newspapers.com. 
  23. ^ "Diphenhydramine Hydrochloride Monograph". Drugs.com. The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 15 June 2011. 
  24. ^ Brown HE, Stoklosa J, Freudenreich O (December 2012). "How to stabilize an acutely psychotic patient" (PDF). Current Psychiatary. 11 (12): 10–16. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 14 May 2013. 
  25. ^ Smith DW, Peterson MR, DeBerard SC (August 1999). "Local anesthesia. Topical application, local infiltration, and field block". Postgraduate Medicine. 106 (2): 57–60, 64–6. doi:10.3810/pgm.1999.08.650. PMID 10456039. 
  26. ^ a b American Society of Health-System Pharmacists. "Diphenhydramine Hydrochloride". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 15 September 2016. Diakses tanggal 2 August 2016. 
  27. ^ a b Banerji A, Long AA, Camargo CA (2007). "Diphenhydramine versus nonsedating antihistamines for acute allergic reactions: a literature review". Allergy and Asthma Proceedings. 28 (4): 418–26. doi:10.2500/aap.2007.28.3015. PMID 17883909. 
  28. ^ Young WF (2011). "Chapter 11: Shock". Dalam Humphries RL, Stone CK. CURRENT Diagnosis and Treatment Emergency Medicine. LANGE CURRENT Series (edisi ke-Seventh). McGraw–Hill Professional. ISBN 978-0-07-170107-5. 
  29. ^ Sheikh A, ten Broek VM, Brown SG, Simons FE (January 2007). "H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007 (1): CD006160. doi:10.1002/14651858.CD006160.pub2. PMC 6517288 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17253584. 
  30. ^ "Diphenhydramine Topical". MedlinePlus. Diarsipkan dari versi asli tanggal 10 October 2020. Diakses tanggal 9 October 2020. 
  31. ^ Aminoff MJ (2012). "Chapter 28. Pharmacologic Management of Parkinsonism & Other Movement Disorders". Dalam Katzung B, Masters S, Trevor A. Basic & Clinical Pharmacology (edisi ke-12th). The McGraw-Hill Companies, Inc. hlm. 483–500. ISBN 978-0-07-176401-8. 
  32. ^ Monson K, Schoenstadt A (8 September 2013). "Benadryl Addiction". eMedTV. Diarsipkan dari versi asli tanggal 4 January 2014. 
  33. ^ Dinndorf PA, McCabe MA, Friedrich S (August 1998). "Risk of abuse of diphenhydramine in children and adolescents with chronic illnesses". The Journal of Pediatrics. 133 (2): 293–5. doi:10.1016/S0022-3476(98)70240-9. PMID 9709726. 
  34. ^ Crier F (2 August 2017). "Is it wrong to drug your children so they sleep on a flight?". The Telegraph. Diarsipkan dari versi asliPerlu langganan berbayar tanggal 11 January 2022. Diakses tanggal 13 April 2020. 
  35. ^ Morris R (3 April 2013). "Should parents drug babies on long flights?". BBC News. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 March 2021. Diakses tanggal 13 April 2020. 
  36. ^ Swanson WS (25 November 2009). "If It Were My Child: No Benadryl for the Plane". Seattle Children's. Diarsipkan dari versi asli tanggal 25 February 2021. Diakses tanggal 13 April 2020. 
  37. ^ Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (February 2017). "Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline". J Clin Sleep Med. 13 (2): 307–349. doi:10.5664/jcsm.6470. PMC 5263087 alt=Dapat diakses gratis. PMID 27998379. 
  38. ^ De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, Ciabattini M, Di Franco V, Watanabe N, Kurtulmus A, Tomlinson A, Mitrova Z, Foti F, Del Giovane C, Quested DJ, Cowen PJ, Barbui C, Amato L, Efthimiou O, Cipriani A (July 2022). "Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 400 (10347): 170–184. doi:10.1016/S0140-6736(22)00878-9 alt=Dapat diakses gratis. hdl:11380/1288245 alt=Dapat diakses gratis. PMID 35843245 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  39. ^ Flake ZA, Scalley RD, Bailey AG (March 2004). "Practical selection of antiemetics". American Family Physician. 69 (5): 1169–74. PMID 15023018. Diarsipkan dari versi asli tanggal 24 March 2016. Diakses tanggal 10 March 2016. 
  40. ^ Medical Economics (2000). Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 2000 (edisi ke-21st). Montvale, NJ: Medical Economics Company. ISBN 978-1-56363-341-6. 
  41. ^ a b c Brunton L, Chabner B, Knollmann B (2011). "Chapter 32. Histamine, Bradykinin, and Their Antagonists". Dalam Brunton L. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (edisi ke-12e). McGraw Hill. hlm. 242–245. ISBN 978-0-07-162442-8. 
  42. ^ "High risk medications as specified by NCQA's HEDIS Measure: Use of High Risk Medications in the Elderly" (PDF). National Committee for Quality Assurance (NCQA). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 1 February 2010. 
  43. ^ "2012 AGS Beers List" (PDF). The American Geriatrics Society. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 12 August 2012. Diakses tanggal 27 November 2015. 
  44. ^ Spencer JP, Gonzalez LS, Barnhart DJ (July 2001). "Medications in the breast-feeding mother". American Family Physician. 64 (1): 119–26. PMID 11456429. 
  45. ^ "Diphenhydramine". Drugs and Lactation Database (LactMed) Internet. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). October 2020. PMID 30000938. 
  46. ^ a b de Leon J, Nikoloff DM (February 2008). "Paradoxical excitation on diphenhydramine may be associated with being a CYP2D6 ultrarapid metabolizer: three case reports". CNS Spectrums. 13 (2): 133–5. doi:10.1017/s109285290001628x. PMID 18227744. 
  47. ^ American Academy of Hospice and Palliative Medicine, "Five Things Physicians and Patients Should Question", Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American Academy of Hospice and Palliative Medicine, diarsipkan dari versi asli tanggal 1 September 2013, diakses tanggal 1 August 2013  , which cites
    • Smith TJ, Ritter JK, Poklis JL, Fletcher D, Coyne PJ, Dodson P, Parker G (May 2012). "ABH gel is not absorbed from the skin of normal volunteers". Journal of Pain and Symptom Management. 43 (5): 961–6. doi:10.1016/j.jpainsymman.2011.05.017 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22560361. 
    • Weschules DJ (December 2005). "Tolerability of the compound ABHR in hospice patients". Journal of Palliative Medicine. 8 (6): 1135–43. doi:10.1089/jpm.2005.8.1135. PMID 16351526. 
  48. ^ "Diphenhydramine". LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. PMID 31643789. Diarsipkan dari versi asli tanggal 29 July 2021. Diakses tanggal 21 June 2021. 
  49. ^ "Diphenhydramine Side Effects". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 24 January 2009. Diakses tanggal 6 April 2009. 
  50. ^ Aronson JK (2009). Meyler's Side Effects of Cardiovascular Drugs. Elsevier. hlm. 623. ISBN 978-0-08-093289-7. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 March 2021. Diakses tanggal 4 March 2020. 
  51. ^ Heine A (November 1996). "Diphenhydramine: a forgotten allergen?". Contact Dermatitis. 35 (5): 311–312. doi:10.1111/j.1600-0536.1996.tb02402.x. PMID 9007386. 
  52. ^ Coskey RJ (February 1983). "Contact dermatitis caused by diphenhydramine hydrochloride". Journal of the American Academy of Dermatology. 8 (2): 204–206. doi:10.1016/S0190-9622(83)70024-1. PMID 6219138. 
  53. ^ "Restless Legs Syndrome Fact Sheet". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 July 2017. Diakses tanggal 27 August 2019. 
  54. ^ Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS (March 2015). "Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review". BMC Geriatrics. 15 (31): 31. doi:10.1186/s12877-015-0029-9 alt=Dapat diakses gratis. PMC 4377853 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25879993. 
  55. ^ Sicari V, Zabbo CP (2021). "Diphenhydramine". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30252266. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 May 2022. Diakses tanggal 27 December 2021. 
  56. ^ Huynh DA, Abbas M, Dabaja A (2021). Diphenhydramine Toxicity. PMID 32491510. 
  57. ^ "Diphenhydramine overdose". MedlinePlus Medical Encyclopedia. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari versi asli tanggal 30 May 2013. 
  58. ^ a b Manning B (2012). "Chapter 18. Antihistamines". Dalam Olson K. Poisoning & Drug Overdose (edisi ke-6th). McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-166833-0. Diakses tanggal 19 March 2013. 
  59. ^ Khalifa M, Drolet B, Daleau P, Lefez C, Gilbert M, Plante S, O'Hara GE, Gleeton O, Hamelin BA, Turgeon J (February 1999). "Block of potassium currents in guinea pig ventricular myocytes and lengthening of cardiac repolarization in man by the histamine H1 receptor antagonist diphenhydramine". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (2): 858–65. PMID 9918600. 
  60. ^ Cole JB, Stellpflug SJ, Gross EA, Smith SW (December 2011). "Wide complex tachycardia in a pediatric diphenhydramine overdose treated with sodium bicarbonate". Pediatric Emergency Care. 27 (12): 1175–7. doi:10.1097/PEC.0b013e31823b0e47. PMID 22158278. 
  61. ^ "Diphenhydramine and Alcohol / Food Interactions". Drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 17 February 2013. 
  62. ^ Zimatkin SM, Anichtchik OV (1999). "Alcohol-histamine interactions". Alcohol and Alcoholism. 34 (2): 141–7. doi:10.1093/alcalc/34.2.141 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10344773. 
  63. ^ Roth BL, Driscol J. "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Diarsipkan dari versi asli tanggal 20 April 2019. Diakses tanggal 14 August 2017. 
  64. ^ a b c Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (December 1997). "Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters". European Journal of Pharmacology. 340 (2–3): 249–58. doi:10.1016/s0014-2999(97)01393-9. PMID 9537821. 
  65. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Krystal AD, Richelson E, Roth T (August 2013). "Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications". Sleep Medicine Reviews. 17 (4): 263–72. doi:10.1016/j.smrv.2012.08.001. PMID 23357028. 
  66. ^ Tsuchihashi H, Sasaki T, Kojima S, Nagatomo T (1992). "Binding of [3H]haloperidol to dopamine D2 receptors in the rat striatum". J. Pharm. Pharmacol. 44 (11): 911–4. doi:10.1111/j.2042-7158.1992.tb03235.x. PMID 1361536. 
  67. ^ Ghoneim OM, Legere JA, Golbraikh A, Tropsha A, Booth RG (October 2006). "Novel ligands for the human histamine H1 receptor: synthesis, pharmacology, and comparative molecular field analysis studies of 2-dimethylamino-5-(6)-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 14 (19): 6640–58. doi:10.1016/j.bmc.2006.05.077. PMID 16782354. 
  68. ^ Gantz I, Schäffer M, DelValle J, Logsdon C, Campbell V, Uhler M, Yamada T (1991). "Molecular cloning of a gene encoding the histamine H2 receptor". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (2): 429–33. Bibcode:1991PNAS...88..429G. doi:10.1073/pnas.88.2.429 alt=Dapat diakses gratis. PMC 50824 alt=Dapat diakses gratis. PMID 1703298. 
  69. ^ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X, Pyati J, Huvar A, Jackson MR, Erlander MG (June 1999). "Cloning and functional expression of the human histamine H3 receptor". Molecular Pharmacology. 55 (6): 1101–7. doi:10.1124/mol.55.6.1101. PMID 10347254. 
  70. ^ a b Liu C, Ma X, Jiang X, Wilson SJ, Hofstra CL, Blevitt J, Pyati J, Li X, Chai W, Carruthers N, Lovenberg TW (March 2001). "Cloning and pharmacological characterization of a fourth histamine receptor (H(4)) expressed in bone marrow". Molecular Pharmacology. 59 (3): 420–6. doi:10.1124/mol.59.3.420. PMID 11179434. 
  71. ^ a b c d e Bolden C, Cusack B, Richelson E (February 1992). "Antagonism by antimuscarinic and neuroleptic compounds at the five cloned human muscarinic cholinergic receptors expressed in Chinese hamster ovary cells". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 260 (2): 576–80. PMID 1346637. 
  72. ^ a b Kim YS, Shin YK, Lee C, Song J (October 2000). "Block of sodium currents in rat dorsal root ganglion neurons by diphenhydramine". Brain Research. 881 (2): 190–8. doi:10.1016/S0006-8993(00)02860-2. PMID 11036158. 
  73. ^ Suessbrich H, Waldegger S, Lang F, Busch AE (April 1996). "Blockade of HERG channels expressed in Xenopus oocytes by the histamine receptor antagonists terfenadine and astemizole". FEBS Letters. 385 (1–2): 77–80. doi:10.1016/0014-5793(96)00355-9 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8641472. 
  74. ^ Wang C, Paul S, Wang K, Hu S, Sun CC (2017). "Relationships among Crystal Structures, Mechanical Properties, and Tableting Performance Probed Using Four Salts of Diphenhydramine". Crystal Growth & Design. 17 (11): 6030–6040. doi:10.1021/acs.cgd.7b01153. 
  75. ^ Rao DD, Venkat Rao P, Sait SS, Mukkanti K, Chakole D (2009). "Simultaneous Determination of Ibuprofen and Diphenhydramine Citrate in Tablets by Validated LC". Chromatographia. 69 (9–10): 1133–1136. doi:10.1365/s10337-009-0977-3. 
  76. ^ Rao DD, Sait SS, Mukkanti K (2011). "Development and Validation of an UPLC Method for Rapid Determination of Ibuprofen and Diphenhydramine Citrate in the Presence of Impurities in Combined Dosage Form". Journal of Chromatographic Science. 49 (4): 281–286. doi:10.1093/chrsci/49.4.281. PMID 21439118. 
  77. ^ Chan CY, Wallander KA (February 1991). "Diphenhydramine toxicity in three children with varicella-zoster infection". Dicp. 25 (2): 130–132. doi:10.1177/106002809102500204. PMID 2058184. 
  78. ^ Kamijo Y, Soma K, Sato C, Kurihara K (November 2008). "Fatal diphenhydramine poisoning with increased vascular permeability including late pulmonary congestion refractory to percutaneous cardiovascular support". Clinical Toxicology. 46 (9): 864–868. doi:10.1080/15563650802116151. PMID 18608279. 
  79. ^ "Diphenhydramine Hydrochloride". PubChem. U.S. National Library of Medicine. 
  80. ^ "Diphenhydramine citrate". PubChem. U.S. National Library of Medicine. 
  81. ^ Pope C (28 August 2023). "Diphenhydramine Hydrochloride vs Citrate: What's the difference?". drugs.com. 
  82. ^ a b Khilnani G, Khilnani AK (September 2011). "Inverse agonism and its therapeutic significance". Indian Journal of Pharmacology. 43 (5): 492–501. doi:10.4103/0253-7613.84947 alt=Dapat diakses gratis. PMC 3195115 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22021988. 
  83. ^ Lopez AM (10 May 2010). "Antihistamine Toxicity". Medscape Reference. WebMD LLC. Diarsipkan dari versi asli tanggal 13 October 2010. 
  84. ^ Carr KD, Hiller JM, Simon EJ (February 1985). "Diphenhydramine potentiates narcotic but not endogenous opioid analgesia". Neuropeptides. 5 (4–6): 411–4. doi:10.1016/0143-4179(85)90041-1. PMID 2860599. 
  85. ^ Horton JR, Sawada K, Nishibori M, Cheng X (October 2005). "Structural basis for inhibition of histamine N-methyltransferase by diverse drugs". Journal of Molecular Biology. 353 (2): 334–344. doi:10.1016/j.jmb.2005.08.040. PMC 4021489 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16168438. 
  86. ^ Taylor KM, Snyder SH (May 1972). "Histamine methyltransferase: inhibition and potentiation by antihistamines". Molecular Pharmacology. 8 (3): 300–10. PMID 4402747. 
  87. ^ Scavone JM, Greenblatt DJ, Harmatz JS, Engelhardt N, Shader RI (July 1998). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of diphenhydramine 25 mg in young and elderly volunteers". J Clin Pharmacol. 38 (7): 603–9. doi:10.1002/j.1552-4604.1998.tb04466.x. PMID 9702844. 
  88. ^ Gelotte CK, Zimmerman BA, Thompson GA (May 2018). "Single-Dose Pharmacokinetic Study of Diphenhydramine HCl in Children and Adolescents". Clin Pharmacol Drug Dev. 7 (4): 400–407. doi:10.1002/cpdd.391. PMC 5947143 alt=Dapat diakses gratis. PMID 28967696. 
  89. ^ a b Pragst F (2007). "Chapter 13: High performance liquid chromatography in forensic toxicological analysis". Dalam Smith RK, Bogusz MJ. Forensic Science (Handbook of Analytical Separations). 6 (edisi ke-2nd). Amsterdam: Elsevier Science. hlm. 471. ISBN 978-0-444-52214-6. 
  90. ^ Rogers SC, Pruitt CW, Crouch DJ, Caravati EM (September 2010). "Rapid urine drug screens: diphenhydramine and methadone cross-reactivity". Pediatric Emergency Care. 26 (9): 665–6. doi:10.1097/PEC.0b013e3181f05443. PMID 20838187. 
  91. ^ Food and Drug Administration, HHS (December 2002). "Labeling of diphenhydramine-containing drug products for over-the-counter human use. Final rule". Federal Register. 67 (235): 72555–9. PMID 12474879. Diarsipkan dari versi asli tanggal 5 November 2008. 
  92. ^ Marinetti L, Lehman L, Casto B, Harshbarger K, Kubiczek P, Davis J (October 2005). "Over-the-counter cold medications-postmortem findings in infants and the relationship to cause of death". Journal of Analytical Toxicology. 29 (7): 738–43. doi:10.1093/jat/29.7.738 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16419411. 
  93. ^ Baselt RC (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Biomedical Publications. hlm. 489–492. ISBN 978-0-9626523-7-0. 
  94. ^ "List of prohibited and controlled drugs according to chapter 96 of the laws of Zambia". The Drug Enforcement Commission ZAMBIA. Diarsipkan dari versi asli (DOC) tanggal 16 November 2013. Diakses tanggal 20 March 2013. 
  95. ^ "Zambia". Country Information > Zambia. Bureau of Consular Affairs, U.S. Department of State. Diarsipkan dari versi asli tanggal 21 July 2015. Diakses tanggal 17 July 2015. 
  96. ^ Forest E (27 July 2008). "Atypical Drugs of Abuse". Articles & Interviews. Student Doctor Network. Diarsipkan dari versi asli tanggal 27 May 2013. 
  97. ^ a b Halpert AG, Olmstead MC, Beninger RJ (January 2002). "Mechanisms and abuse liability of the anti-histamine dimenhydrinate" (PDF). Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 26 (1): 61–7. doi:10.1016/s0149-7634(01)00038-0. PMID 11835984. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2 August 2020. Diakses tanggal 23 December 2017. 
  98. ^ Gracious B, Abe N, Sundberg J (December 2010). "The importance of taking a history of over-the-counter medication use: a brief review and case illustration of "PRN" antihistamine dependence in a hospitalized adolescent". Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 20 (6): 521–4. doi:10.1089/cap.2010.0031. PMC 3025184 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21186972. 
  99. ^ Dilsaver SC (February 1988). "Antimuscarinic agents as substances of abuse: a review". Journal of Clinical Psychopharmacology. 8 (1): 14–22. doi:10.1097/00004714-198802000-00003. PMID 3280616. 
  100. ^ Mumford GK, Silverman K, Griffiths RR (1996). "Reinforcing, subjective, and performance effects of lorazepam and diphenhydramine in humans". Experimental and Clinical Psychopharmacology. 4 (4): 421–430. doi:10.1037/1064-1297.4.4.421. 
  101. ^ "TikTok Videos Encourage Viewers to Overdose on Benadryl". TikTok Videos Encourage Viewers to Overdose on Benadryl. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 October 2020. Diakses tanggal 9 October 2020. 
  102. ^ "Dangerous 'Benadryl Challenge' on Tik Tok may be to blame for the death of Oklahoma teen". KFOR.com Oklahoma City. 28 August 2020. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 August 2021. Diakses tanggal 9 October 2020. 
  103. ^ "Teen's Death Prompts Warning on 'Benadryl Challenge'". www.medpagetoday.com. 25 September 2020. Diarsipkan dari versi asli tanggal 29 September 2020. Diakses tanggal 9 October 2020. 
  104. ^ "What is the Benadryl challenge? New TikTok challenge that's left 13-year-old dead". The Independent. 2023-04-23. Diakses tanggal 2023-04-23. 

Bacaan Lebih Lanjut

Pranala luar

Media tentang Difenhidramin di Wikimedia Commons

Read other articles:

Albert Sharpe (American football)

Albert SharpeSharpe in 1914Biographical detailsBorn(1877-10-07)October 7, 1877DiedMay 17, 1966(1966-05-17) (aged 88)Buffalo, New York, U.S.Playing careerFootball1897–1900YaleBaseball1900–1901Yale Position(s)HalfbackCoaching career (HC unless noted)Football1912–1917Cornell1919Yale1928–1931Washington UniversityBasketball1912–1919Cornell1919–1921YaleBaseball1913–1919Cornell Administrative career (AD unless noted)1919–1921Yale1928–?Washington University Head coaching record...

 

Dinar serbe

Pour les articles homonymes, voir Dinar. Dinar serbeUnité monétaire actuelle Pays officiellementutilisateurs Serbie Banque centrale Banque nationale de Serbie Appellation locale dinar/динар Symbole local din./дин. ou d./д. Code ISO 4217 RSD Sous-unité 100 paras Taux de change EUR Chronologie Couronne yougoslave (1918-1920)Dinar yougoslave (1945-2002)Piastre ottomane (avant 1815) modifier  Le dinar serbe (en serbe cyrillique : динар) est la monnaie officielle de Serb...

 

Little Kanawha River

River in the United StatesLittle Kanawha RiverThe Little Kanawha River just upstream of its mouth in ParkersburgLocationCountryUnited StatesPhysical characteristicsSource  • locationUpshur County, West Virginia Mouth  • locationOhio River, Parkersburg, West VirginiaLength169 mi (272 km)Basin size2,320 sq mi (6,000 km2)Discharge  • locationmouth • average3,187.67 cu ft/s (90.2...

Дубничка

ДубничкаВитік на південно-східній околиці села Кленова• висота, м 211Гирло Перевезня• висота, м 200Похил, м/км 0,74 ‰Басейн Прип'ятіКраїни:  УкраїнаРегіон Житомирська областьДовжина 15 кмПлоща басейну: 68 км² Дубничка — річка в Україні, у Звягельському районі Жи...

 

Пука-Пукара

Пука-Пукара 13°29′00″ пд. ш. 71°57′42″ зх. д. / 13.483361500027779556° пд. ш. 71.96180690002778135° зх. д. / -13.483361500027779556; -71.96180690002778135Координати: 13°29′00″ пд. ш. 71°57′42″ зх. д. / 13.483361500027779556° пд. ш. 71.96180690002778135° зх. д. / -13.483361500027779556; -71.9618069000...

 

Music Is the Key (Steve "Silk" Hurley song)

1985 single by J.M. SilkMusic Is the KeySingle by J.M. Silkfrom the album The House Sound of Chicago B-sideRemixReleasedJuly 1985Recorded1985GenreChicago houseLength5:45LabelD.J. InternationalRams HornSongwriter(s)Steve HurleyProducer(s)J.M. SilkRocky JonesSteve Silk Hurley singles chronology Music Is the Key (1985) Shadows of Your Love (1986) Alternative cover Music Is the Key is the debut single by J.M. Silk, and the first release issued on D.J. International Records in 1985. The song w...

Hellsing

HellsingBuku ke-1 Hellsing 1 (versi bahasa Inggris)GenreHororPetualanganSupernatural MangaHellsingPengarangKouta HiranoPenerbit Shounengahosha Level Comics Dark Horse Comics Madman Entertainment Chuang Yi Joeun Sesang Tonkam J-POP Manga Planet Manga Norma J.P. Fantastica Siam Inter Comic Mangismo Egmont Kärnan AB Mangafan Editora JBC  Portal anime dan manga Hellsing (kiri: Alucard & Anderson) Hellsing (ヘルシング) adalah manga karya Kouta Hirano yang dimulai sejak tahun 199...

 

Bus rapid transit

Public transport system Transitway redirects here. For the network in Ottawa, see Transitway (Ottawa). For other BRT systems, see List of bus rapid transit systems. TransJakarta in Jakarta, Indonesia. It is the longest BRT system in the world (251.2 km).[1] 30 meter long Transmetro in Guatemala City for 300 passengers[2] Bus rapid transit (BRT), also referred to as a busway or transitway, is a bus-based public transport system designed to have much more capacity, reliabil...

 

Marga Batak di Samosir

Artikel ini tidak memiliki referensi atau sumber tepercaya sehingga isinya tidak bisa dipastikan. Tolong bantu perbaiki artikel ini dengan menambahkan referensi yang layak. Tulisan tanpa sumber dapat dipertanyakan dan dihapus sewaktu-waktu.Cari sumber: Marga Batak di Samosir – berita · surat kabar · buku · cendekiawan · JSTOR artikel ini perlu dirapikan agar memenuhi standar Wikipedia. Tidak ada alasan yang diberikan. Silakan kembangkan artikel ini sem...

Embassy of the United States, Tokyo

Diplomatic mission of the United States to Japan Embassy of the United States in Tokyo駐日アメリカ合衆国大使館 Location1-10-5 Akasaka, Minato, Tokyo 107-8420, JapanCoordinates35°40′07″N 139°44′36″E / 35.66861°N 139.74328°E / 35.66861; 139.74328 The Embassy of the United States of America in Tokyo (駐日アメリカ合衆国大使館 Chū Nichi Amerikagasshūkoku Taishikan) represents the United States in Tokyo, Japan. Along with consulates in O...

 

Лёгкая атлетика на Европейских играх 2023

Лёгкая атлетика на III Европейских играх 2023 Город-организатор  Польша, Краков Страны-участницы 48 Участников 2000 Медалей 37 комплектов Открытие 21 июня Закрытие 2 июля Стадион ХожувШлёнски стадион 20192027 Лёгкая атлетика на Европейских играх 2023 года - соревнования по лёгкой а...

 

Igreja de São Miguel (Hildesheim)

Este artigo não cita fontes confiáveis. Ajude a inserir referências. Conteúdo não verificável pode ser removido.—Encontre fontes: ABW  • CAPES  • Google (N • L • A) (Agosto de 2020) A Igreja de São Miguel (alemão:Michaeliskirche), em Hildesheim, Alemanha é uma igreja românica, declarada Património Mundial em 1985. A Igreja de São Miguel é uma das mais importantes igrejas do estilo otónico (romanesco primário). É u...

ドラえもん のび太の宇宙小戦争

ドラえもん > 大長編 > のび太の宇宙小戦争 ドラえもん > 映画 > 大長編 > のび太の宇宙小戦争 この項目では、大長編ドラえもんの作品および1985年に公開された映画について説明しています。2022年に公開の映画については「映画ドラえもん のび太の宇宙小戦争 2021」をご覧ください。 この記事は検証可能な参考文献や出典が全く示されてい...

 

Garfield's Thanksgiving

1989 film Garfield's ThanksgivingThe TitleCreated byJim DavisWritten byJim DavisKim CampbellDirected byPhil RomanCo-directorsGerard BaldwinBob NeslerJohn SpareyStarringLorenzo MusicThom HugeGregg BergerJulie PaynePat CarrollTheme music composerEd Bogas and Desirée Goyette (music and lyrics)Lou Rawls and Desirée Goyette (vocals)Country of originUnited StatesOriginal languageEnglishProductionProducerPhil RomanRunning time24 minutesProduction companiesFilm RomanUnited MediaPaws, Inc.Original r...

 

Peʻa

Traditional male tatau of Samoa Peʻa, Samoan male tattoo The Peʻa is the popular name of the traditional male tatau (tattoo) of Samoa, also known as the malofie.[1] It is a common mistake for people to refer to the pe'a as sogaimiti, because sogaimiti refers to the man with the pe'a and not the pe'a itself. It covers the body from the middle of the back to the knees, and consists of heavy black lines, arrows, and dots.[2] History The tattoo was originally made...

Roy Bean

Questa voce o sezione sull'argomento giuristi statunitensi non cita le fonti necessarie o quelle presenti sono insufficienti. Puoi migliorare questa voce aggiungendo citazioni da fonti attendibili secondo le linee guida sull'uso delle fonti. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. Phantly Roy Bean Phantly Roy Bean junior (contea di Mason, 1825 – Langtry, 16 marzo 1903) è stato un giurista statunitense. Eccentrico proprietario di un saloon, si autoproclamò giudice di pace de...

 

Carol Hughes (politician)

Canadian politician Carol HughesMPMember of Parliamentfor Algoma—Manitoulin—KapuskasingIncumbentAssumed office October 14, 2008Preceded byBrent St. DenisAssistant Deputy Speaker and Deputy Chair of Committees of the WholeIncumbentAssumed office December 7, 2015Prime MinisterJustin Trudeau Personal detailsBorn (1958-11-26) November 26, 1958 (age 65)Val Caron, OntarioPolitical partyNew Democratic PartySpouseKeith HughesResidenceHanmer, Ontario[1]ProfessionCLC Staff Repr...

 

Salón recreativo

Máquinas en un salón recreativo.Salón recreativo, sala de juegos, centro de ocio, salón arcade, entre otros. Es el lugar donde se encuentran un conjunto de máquinas o juegos, en los que a cambio de una determinada cantidad de dinero se obtiene un tiempo de juego. Los juegos pueden ser de tipo: electrónico, electromecánico o manual. Electrónicos: son aparatos similares a un ordenador en los que el juego transcurre en una pantalla y el manejo del juego se efectúa normalmente mediante u...

International Plaza (Singapore)

For other uses, see International Plaza (disambiguation). This article includes a list of general references, but it lacks sufficient corresponding inline citations. Please help to improve this article by introducing more precise citations. (July 2020) (Learn how and when to remove this template message) 1°16′33.5″N 103°50′43.9″E / 1.275972°N 103.845528°E / 1.275972; 103.845528 Commercial offices, Residential condominiums in Anson Road, SingaporeInternation...

 

Egyptian Expeditionary Force

Egyptian Expeditionary ForceActive1916–19Country British Empire French Republic Kingdom of ItalyEngagementsFirst World War Senussi campaign Sinai and Palestine campaign CommandersNotablecommandersArchibald Murray (1916–1917)Edmund Allenby (1917–1919)Military unit The Egyptian Expeditionary Force (EEF) was a British Empire military formation, formed on 10 March 1916 under the command of General Archibald Murray from the Mediterranean Expeditionary Force and the Force in Eg...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!