Попри те, що його родина належала до вищого ешелону партії торі, він став членом партії вігів після сварки зі своїм братом. У парламенті він швидко проявив себе, як видатний державний діяч з числа вігів і став соратником Роберта Волпола, дружба з яким тривала понад сорок років. У 1830 році додав титул графа Вілмінґтона, спеціально створений для нього.
Прем'єр-міністр
У січні 1742 року він замінив Волпола на постах першого лорда казначейства і прем'єр-міністра, хоча фактично урядом керував Джон Картерет, 2-й граф Ґранвілл. Здоров'я Спенсера Комптона до того часу похитнулось і деякі рішення приймались без його відома. Він залишався на посаді до самої своєї смерті й помер неодруженим і не лишивши заповіту — внаслідок цього всі його титули ніхто так і не успадкував.