Вихованець юнацьких команд футбольних клубів «Альміранте Браун», «КАІ» та «Расинг» (Авельянеда).
У дорослому футболі дебютував 2006 року виступами за «Расинг» (Авельянеда), в якому провів один сезон, взявши участь лише у 4 матчах чемпіонату.
У липні 2007 року перейшов в нідерландське АЗ за 1,5 млн євро[1]. В сезоні 2007/08 вважався другим воротарем команди, але в наступному сезоні основний воротар Бой Ватерман був відданий в оренду в «АДО Ден Гаг» і Ромеро став основним воротарем клубу. В сезоні 2008/09 став єдиним гравцем АЗ, який провів всі 22 матчі без замін; з 12-го по 21-й тур не пропускав голів, провівши «суху» серію в 957 хвилин[2], допомігши в тому сезоні команді виграти чемпіонат та Суперкубок Нідерландів.
22 серпня 2011 року Серхіо Ромеро підписав контракт з клубом італійської Серії B«Сампдорією». Сума трансферу та деталі контракту не повідомлялися[3][4]. У складі фріульців провів наступні два сезони своєї кар'єри гравця, причому вже в першому допоміг команді вийти до Серії А.
17 серпня 2013 року був відданий в «Монако» на правах оренди з правом викупу, де став дублером Данієля Субашича і на поле став виходити дуже рідко.
2008 року був включений у заявку на Олімпійські ігри в Пекіні як запасний воротар. У матчі 1/4 фіналу проти команди Нідерландів основний голкіпер аргентинців Оскар Устарі отримав травму, і Ромеро довелося вийти замість нього на поле на 75 хвилині. Він же грав і в двох наступних матчах, причому за весь турнір не пропустив жодного гола і допоміг збірній святкувати перемогу на турнірі.
У складі збірної був учасником чемпіонату світу 2010 року у ПАР, на якому тренер «селесті» Дієго Марадона зробив Ромеро основним голкіпером, хоча до початку чемпіонату на його рахунку було всього 6 матчів у складі головної команди Аргентини.
Наступного року був основним воротарем домашнього розіграшу Кубка Америки 2011 року, відігравши в усіх чотирьох матчах збірної і пропустив два голи. В чвертьфіналі турніру проти збірної Уругваю не відбив жодного післяматчевого пенальті і не допоміг аргентинцям пройти далі.