За переданнями побудована на місті будинку дядька святої Сусанни папи Гая, тут вона в 304 році загинула смертю мучениці. Споруджена поряд на місці мучеництва св. Сузанни і є результатом кількох перебудов.
У 796 році за папи Лева III було добудовано крипту.
У 1475 році за папи Сікста IV проведена реставрація.
Остання за часом перебудова проводилася під керівництвом Карло Мадерно в 1603 році. У багатьох посібниках з історії мистецтв Санта Сусанна згадується як перший в історії приклад архітектури бароко.