Бензокаїн

Бензокаїн
Систематизована назва за IUPAC
Ethyl 4-aminobenzoate
Класифікація
ATC-код	C05AD03
PubChem	2337
CAS	94-09-7
DrugBank	DB01086
KEGG	D00552
Торгівельне найменування	Anbesol, Lanacane, Orajel, others
Хімічна структура
Формула	C9H11NO2
Мол. маса	165.192 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність
Метаболізм
Період напіввиведення
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Бензокаїн (Анестизин) — це місцевий анестетик естеру, який зазвичай використовується як топічний засіб для знеболення або в краплях від кашлю^[en]. Це активний інгредієнт багатьох безрецептурних анестезувальних мазей, таких як засоби від виразки в порожнині рота. Він також поєднується з антипірином для утворення A/B отитних крапель для зняття болю у вухах та видалення вушної сірки. У США засоби, що містять бензокаїн для перорального застосування, протипоказані дітям молодше двох років. В Європейському Союзі протипоказання стосується дітей віком до 12 років. 

Вперше він був синтезований у 1890 р у Німеччині та схвалений для медичного використання у 1902 р.^[1]

Історія

Вперше бензокаїн був синтезований у 1890 р німецьким хіміком Едуардом Рітцертом (1859—1946)^[2] у містечку Ебербах^[3] і виведений на ринок у 1902 р під назвою «Anästhesin».^[4]

Медичне використання

Зовнішній лікарський засіб.

Бензокаїн призначений для лікування різноманітних станів, пов'язаних з болем. Він може бути використаний для:

• Місцева анестезія слизової оболонки порожнини рота та глотки (біль у горлі, герпес, виразка у роті, зубний біль, біль у яснах, подразнення протезів)^[5]
• Отогенний біль (вушний біль)
• Хірургічна або процедурна місцева анестезія^[6]

Флакон Jiffy Toothache Drops (7,75 % бензокаїну)

Бензокаїн використовується як ключовий інгредієнт у багатьох фармацевтичних препаратах:

• Деякі вушні препарати на основі гліцерину для усунення надлишку воску, а також для полегшення захворювань вуха, таких як середній отит та вухо плавців^[en].
• Деякі попередні дієтичні продукти, такі як Айди^[en].
• Деякі презервативи, призначені для запобігання передчасній еякуляції. Бензокаїн значною мірою пригнічує чутливість пеніса і може дозволити довше підтримувати ерекцію (безперервно), затримуючи еякуляцію. І навпаки, ерекція також швидше згасає, якщо стимул перерваний.^[7][8]
• Мукоадгезивні пластири бензокаїну використовувались для зменшення ортодонтійного болю.^[9]
• У Польщі він включений разом з ментолом та оксидом цинку до рідкого порошку (не плутати з рідким порошком для обличчя), який використовується переважно після укусів комарів. Сьогодні готовий Пудродерм^[10] колись використовувався там як фармацевтична сполука.

Доступні форми

Бензокаїн може входити у склад різних препаратів, включаючи: Пероральні препарати:

• Льодяники (напр. Cepacol^[en], Mycinettes)
• Спрей для горла (напр. Ultra Chloraseptic)

Місцеві препарати:

• Аерозоль (напр. Topex)
• Гель (напр. Orajel)
• Паста (напр. Orabase)
• Крем (напр. Lanacane — діюча речовина 3 % бензокаїн)

Отичні препарати:

• Розчин (напр. Allergen)

Протипоказання

• підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого з компонентів препарату та інших амідних місцевоанестезувальних засобів
• тромбоемболічна хвороба
• гранулоцитопенія^[11]

Побічні ефекти

Як правило, бензокаїн добре переноситься та є нетоксичним при місцевому застосуванні згідно рекомендацій.^[12]

Однак, були повідомлення про серйозні небезпечні для життя побічні ефекти (наприклад, судоми, кома, нерегулярне серцебиття, пригнічення дихання) при надмірному застосуванні або при використанні препаратів з високою концентрацією бензокаїну — на шкірі.^[13]

Встановлено, що місцеве використання продуктів бензокаїну з більшою концентрацією (10–20 %), що наносяться на губи або слизові оболонки, є причиною метгемоглобінемії — розладу, при якому кількість кисню, що переноситься кров'ю, значно зменшується.^[14] Цей побічний ефект найчастіше спостерігається у дітей віком до двох років.^[15] Як результат, FDA заявила, що бензокаїнові продукти не слід застосовувати дітям віком до двох років, за винятком випадків, коли це направляє і контролює медичний працівник.^[16] В європейських країнах протипоказання стосується дітей віком до 12 років. Симптоми метгемоглобінемії зазвичай виникають впродовж декількох хвилин або годин після застосування бензокаїну і можуть виникати при першому застосуванні або після додаткового застосування.

Бензокаїн може викликати алергічні реакції (алерген c86-бензокаїн, IgE).^{[17][18][19][20]} До них належать:

• Контактний дерматит^[en] (почервоніння та свербіж)^[21]
• Анафілаксія (рідко)

Фармакологія

Фармакодинаміка

Біль викликається стимуляцією вільних нервових закінчень. Коли нервові закінчення стимулюються, натрій потрапляє в нейрон, викликаючи деполяризацію нерва і подальше ініціювання потенціалу дії. Потенціал дії поширюється по нерву до центральної нервової системи, яка трактує це як біль. Бензокаїн діє, щоб інгібувати залежні від напруги натрієвих каналів (VDSC) на нейронній мембрані, зупиняючи розповсюдження потенціалу дії.

Хімія

Бензокаїн є етиловим ефіром п-Амінобензойної кислоти (ПАВК). Його можна приготувати з ПАВК та етанолу^[22] шляхом етерифікації Фішера або шляхом відновлення етилового п-нітробензоату. Бензокаїн важко розчинний у воді; він більш розчинний у розбавлених кислотах і дуже розчинний у етанолі, хлороформі та етиловому ефірі. Температура плавлення бензокаїну становить 88–90 °C^[23], і температура кипіння становить близько 310 ° С^[24]. Щільність бензокаїну становить 1,17 г/см³.

Бензокаїн зазвичай зустрічається, особливо у Великій Британії, як добавка до вуличного кокаїну, а також як наповнювач у «законних максимумах».^[25] Поки він надає знеболювальний ефект, подібний до кокаїну, користувачі віддають перевагу бензокаїну, оскільки він є кращим наповнювачем і зв'язуючим агентом, який неможливо виявити після змішування. Бензокаїн є найпопулярнішим ріжучим агентом у всьому світі^[26] Бензокаїн використовувався для синтезу летеприніму^[en]. Лікування бензокаїну з гідразином призводить до утворення аміностимілу — сполуки, спорідненої ізоніазиду.

Синтез

Бензокаїн можна отримати етерифікацією з використанням 4-амінобензойної кислоти та етанолу.^[27][28] Він також може бути отриманий шляхом відновлення етил 4-нітробензоату до аміну.^[29] У промисловій практиці відновником зазвичай є залізо та вода у присутності невеликої кількості кислоти.^[30]

Ветеринарна медицина

Розчин бензокаїну для ванни був використаний для знеболення земноводних під час операції.^[31][32]

Синоніми

Benzocaine, Anbesol, Анестезин, Benzo-Jel, Дентол, Denti-Care, Denti-Freeze, Endocaine Spray, Gelato, Lanacane, Lollicaine, Orabase, Pennacaine, Precaine B, RE Benzotic, Superdent, Topex, TOPICAINA

Торгові марки

Orajel, Americaine, Anacaine, Chiggerex, Chiggertox, Dermoplast, Foille, Ivarest, Outgro, Solarcaine

Комбіновані

Allergen, Альмагель А (суспензія) (Алмагель А), Анестезол, Анзибел, Бебідент, Белалгін, Беластезин, Гевіскон (суспензія), Гемопрокт, Гемороль, Гепаринова мазь, Доритрицин, Лівіан, Меновазан, Меновазин, Меновазин-Вішфа, Нігепан, Олазоль, Отизол, Проктоседил, Проктоседил М, Реліф адванс, Септолете плюс, Стоматофіт А, Тос-май, Фарисіл, Фастин^[33]

Примітки

1. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery (англ.). John Wiley & Sons. с. 475. ISBN 9783527607495. Архів оригіналу за 29 грудня 2016. Процитовано 20 квітня 2021.
2. Biography of Eduard Ritsert (in German): Deutsche Biographie: Ritsert, Eduard. [Архівовано 8 червня 2019 у Wayback Machine.]
3. 100 years of Dr. Ritsert. Dr. Ritsert Pharma. Архів оригіналу за 9 вересня 2017. Процитовано 14 березня 2010. [Архівовано 2017-09-09 у Wayback Machine.]
4. Harry Auterhoff, Lehrbuch der pharmazeutischen Chemie (Stuttgart, Germany: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1968).
5. AHFS Drug Information 2007. McEvoy GK, ed. Benzocaine. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2007: 2844-5.
6. Sultan Healthcare. Topex metered spray (benzocaine 20 %) prescribing information. Englewood, NJ; 2006.
7. 'Longer-lasting' condom launched. BBC News. 17 червня 2002. Архів оригіналу за 14 лютого 2009. Процитовано 20 квітня 2021.
8. Garner, Dwight (15 грудня 2002). Endurance Condoms. The New York Times. Архів оригіналу за 6 березня 2016. Процитовано 20 квітня 2021.
9. Eslamian L, Borzabadi-Farahani A, Edini HZ, Badiee MR, Lynch E, Mortazavi A (2013). The analgesic effect of benzocaine mucoadhesive patches on orthodontic pain caused by elastomeric separators, a preliminary study. Acta Odontol Scand. 71 (5): 1168—73. doi:10.3109/00016357.2012.757358. PMID 23301559.
10. Produkty | PUDRODERM (пол.). Архів оригіналу за 18 жовтня 2016. Процитовано 9 травня 2014.
11. ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату Реліф® Адванс. Архів оригіналу за 20 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2021. [Архівовано 2021-04-20 у Wayback Machine.]
12. Lexicomp Online, Adult and Pediatric Lexi-Drugs Online, Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2013; April 15, 2013.
13. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory: Life-threatening side effects with use of skin products containing numbing ingredients for cosmetic procedures. 2007 Feb 6, updated 2007 Feb 9. From FDA website
14. Shua-Haim, J. R.; Gross, J. S. (1995). Methemoglobinemia toxicity from topical benzocaine spray. Journal of the American Geriatrics Society. 43 (5): 590. doi:10.1111/j.1532-5415.1995.tb06117.x. PMID 7730550.
15. Benzocaine Topical Products: Sprays, Gels and Liquids – Risk of Methemoglobinemia. Drugs.com. Архів оригіналу за 9 вересня 2017. Процитовано 20 березня 2014.
16. FDA Drug Safety Communication: Reports of a rare, but serious and potentially fatal adverse effect with the use of over-the-counter (OTC) benzocaine gels and liquids applied to the gums or mouth. Fda.gov. Архів оригіналу за 19 квітня 2012. Процитовано 2 червня 2015.
17. Allergy to Benzocaine (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 20 березня 2014. Процитовано 20 березня 2014. [Архівовано 2014-03-20 у Wayback Machine.]
18. Sidhu, S. K.; Shaw, S; Wilkinson, J. D. (1999). A 10-year retrospective study on benzocaine allergy in the United Kingdom. American Journal of Contact Dermatitis. 10 (2): 57—61. doi:10.1016/s1046-199x(99)90000-3. PMID 10357712.
19. González-Rodríguez, A. J.; Gutiérrez-Paredes, E. M.; Revert Fernández, Á.; Jordá-Cuevas, E (2013). Allergic contact dermatitis to benzocaine: The importance of concomitant positive patch test results (PDF). Actas Dermo-Sifiliográficas. 104 (2): 156—8. doi:10.1016/j.ad.2011.07.023. PMID 22551703. Архів оригіналу (PDF) за 3 березня 2016. Процитовано 20 березня 2014.
20. Leslie Goldman (5 лютого 2008). Go easy on medicated lotions, creams, gels. CNN. Архів оригіналу за 4 березня 2016. Процитовано 20 березня 2014.
21. Cetylite Industries. Cetacaine (benzocaine 14 %, tetracaine 2 % and butamben 2 %) spray, gel and liquid prescribing information. Pennsauken, NJ; 2006 Sept.
22. Demare, Patricia; Regla, Ignacio (2012). Synthesis of Two Local Anesthetics from Toluene: An Organic Multistep Synthesis in a Project-Oriented Laboratory Course. Journal of Chemical Education. 89 (1): 147. Bibcode:2012JChEd..89..147D. doi:10.1021/ed100838a.
23. Monographs: Pharmaceutical substances: Benzocainum – Benzocaine. The International Pharmacopoeia. Архів оригіналу за 13 грудня 2019. Процитовано 29 вересня 2009.
24. D'Ans-Lax, Taschenbuch für Chemiker und Physiker, 4. Auflage, Band 2, Springer Verlag 1982, ISBN 3-540-12263-X
25. Drug war targets cutting agents. 9 серпня 2010. Архів оригіналу за 22 вересня 2018. Процитовано 20 квітня 2021.
26. Drug prices: All cut up : Cocaine is cheaper, but weaker. The Economist. 11 серпня 2012. Архів оригіналу за 9 вересня 2017. Процитовано 29 травня 2022.
27. Salkowski, H. (1895). Ueber Esterbildung bei aromatischen Amidosäuren. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 28 (2): 1917—1923. doi:10.1002/cber.189502802150. Архів оригіналу за 20 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2021.
28. Erlenmeyer, E.; Wanklyn, J. A. (1865). Ueber das durch Einwirkung von Jodwasserstoff auf Mannit beziehungsweise auf Melampyrin (Dulcit) entstehende β Hexyljodür und einige seiner Derivate. Annalen der Chemie und Pharmacie. 135 (2): 129. doi:10.1002/jlac.18651350202. Архів оригіналу за 26 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2021.
29. Limpricht, H. (1898). Ueber die Verbindungen aus Benzoylchlorid oder Phtalylchlorid und den Estern der drei Oxybenzoësäuren. Justus Liebig's Annalen der Chemie. 303 (3): 274—289. doi:10.1002/jlac.18983030303. Архів оригіналу за 26 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2021.
30. Ali, S. L. (1983). Benzocaine. Analytical Profiles of Drug Substances. Т. 12. с. 73—104. doi:10.1016/S0099-5428(08)60164-1. ISBN 978-0-12-260812-4.
31. Guénette, SA; Giroux, MC; Vachon, P (2013). Pain perception and anaesthesia in research frogs. Experimental Animals. 62 (2): 87—92. doi:10.1538/expanim.62.87. PMID 23615302. Архів оригіналу за 25 серпня 2017. Процитовано 20 квітня 2021.
32. Amphibian Anesthesia — Research at Penn State. PennState Animal Resource Program (англ.). State College, U.S.: The Pennsylvania State University. 8 листопада 2010. Архів оригіналу за 3 листопада 2018. Процитовано 24 серпня 2017.
33. Діюча речовина: бензокаїн. Архів оригіналу за 20 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2021.

Посилання

• БЕНЗОКАЇН [Архівовано 15 січня 2021 у Wayback Machine.] // ФЕ
• БЕНЗОКАЇН [Архівовано 20 квітня 2021 у Wayback Machine.] / УТІС, 06/06/2017
• Benzocaine. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. Архів оригіналу за 20 квітня 2021. Процитовано 20 квітня 2021.
• БЕНЗОКАИН (#АНЕСТЕЗИН) [Архівовано 20 квітня 2021 у Wayback Machine.](рос.)