Müzenin kurulma kararı II. Isabel dönemindeki 20 Mart 1867 tarihli kararnâmeyle alınmıştır. Bu ihtiyaç Avrupa'nın diğer kentlerinde benzer müzelerin kurulması üzerine hissedilmiştir. Müzeye dair eserler daha önceden devlet bünyesindeki tarihî eserlerin toparlanmasıyla oluşturulmuştur. Koleksiyonda çok çeşitli eserler, paralar, madalyalar, arkeolojik buluntular, el yazmaları vb bulunur. 9 Temmuz 1871 tarihinde I. Amadeo tarafından Ventura Ruiz Aguilera sorumluluğunda açılmıştır. İlk açılan müze dört bölümden oluşur.
İlkel dönem: 2.703 parça eser
Orta Çağ: 3.033 parça eser
Nümizmatik: Altın, gümüş ve bronzdan olmak üzere 103.096 parça eser
Müze İspanya İç Savaşı sırasında soyulmuş, ünlü Quimbaya Definesi[a] başta olmak üzere çok sayıda altın para ve tarihî eser çalışmıştır. Bu dönemde çalınan eserlerin bir kısmı çok sonra ABD ve Meksika'da bulunmuş, İspanya'ya karşılığı alınarak iade edilmiştir. 19 Nisan 1941 tarihinde yayınlanan kanun hükmünde kararnâmeyle müze koleksiyonunda bulunan Amerika kıtasında ait eserler yeni oluşturulan Amerika Müzesi'ne verilmiştir.
Bina
Müzenin ilk yeri geçici olarak tahsis edilmiş olan calle de Embajadores üzerinde eski bir saraydır. 1895 yılında müze Palacio de Bibliotecas y Museos kompleksine taşınır ve eserler calle Serrano tarafına bakan katlara yerleştirilir. Bina üzerinde sürekli olarak iyileştirme çalışmaları yapılsa da en kapsamlı restorasyon 1968-1981 yılları arasında olur. Bu dönemde üç olan kat sayısı beşe çıkartılır ve eserlerin çağdaş bir şekilde sergilenmesi için yeni olanaklar kullanılır. Son dönemdeki restorasyonlar nedeniyle müzede sadece tek bir salon ziyaretçilere açık durumdadır. 25 Temmuz 2011 tarihinde ise müze tamamen kapanır. 50 milyon euro mertebesinde kaynak harcanmakta olan çalışmaların 2013 yılı içinde tamamlanması beklenmektedir.
Koleksiyon
Müzede 22 ayrı döneme ve konuya ait 34 ayrı salonda çeşitli eserler sergilenmektedir. Belli başlı bölümler şu şekildedir: