Hummels, Ocak 2008'de Borussia Dortmund'a kiralık olarak katılmadan önce Bayern Münih altyapı akademisinden geçti ve Şubat 2009'da 4 milyon € karşılığında Dortmund'a resmî imzayı attı. Kulüpte kariyerinin en önemli başarıları arasında iki lig şampiyonluğu ve 2012-13 UEFA Şampiyonlar Ligi ikinciliği yer almaktadır. 1 Temmuz 2016'da Hummels yeniden Bayern'e katıldı. Bayern, Hummels'i 19 Haziran 2019'da Dortmund'a geri sattı.
Hummels, Bayern Münih'in gençlik akademisinde yetişti ve kulübe ilk kez altı yaşında katıldı. İlk profesyonel sözleşmesini 19 Aralık 2006 tarihinde, 2010 yılına kadar imzaladı. 19 Mayıs 2007'de, sezonun son maçında, 1. FSV Mainz 05'i kendi sahalarında 5-2 yendikleri maçta A takımla ilk Bundesliga maçına çıktı. 2005-06 sezonunda bir maçta, 2006-07 sezonunda 31 maçta ve 2007-08 sezonunda 10 maçta oynadı.
Borussia Dortmund: 2008–2016
Ocak 2008'de Hummels, başlangıçta kiralık olarak Borussia Dortmund'a katıldı. 2007-08 sezonunu 16 maç oynayarak tamamladı.[1] İlk tam sezonunda, yeni transfer Neven Subotić'e sık sık eşlik ettiği için kısa sürede kendini ilk tercih olarak kabul ettirdi, ancak sakatlığı nedeniyle sezonun son aylarının büyük bir bölümünü kaçırdı. Şubat 2009'da 4 milyon € karşılığında kulüple tam sözleşme imzaladı.[2][3] 2008-09 sezonunu oynadığı 14 maçta bir gol atarak tamamladı. Bir sonraki sezonda Hummels oynadığı 33 maçta beş gol attı.[4]
2010-11 sezonu Hummels için artan bir başarı getirdi. Yine Subotić ile birlikte ilk tercih edilen stoper oldu. İkili, Dortmund'un Bundesliga'daki en iyi savunma performansını sergilemesine yardımcı oldu ve takım lig şampiyonluğunu kazandı. Hummels'in o sezonki performansları mücadele, pozisyon alma, pas verme ve soğukkanlılık konularında büyük bir kalite sergiledi.[5] Hem uzmanlardan hem de antrenörlerden övgüler aldı ve Bundesliga'nın ve Avrupa'nın en iyi defans oyuncularından biri olarak kabul edildi. Hummels, 2010-11 sezonunu oynadığı 42 maçta altı golle tamamladı.
Hummels, 2011-12 sezonunda ikinci kez Bundesliga şampiyonu olurken Dortmund, 81 puanla bir Bundesliga sezonunda en çok puan toplayan takım olarak Bundesliga rekoru kırdı. Hummels, Dortmund'un 2012 DFB-Pokal finalinde Bayern'e karşı 5-2 kazandığı maçta bir gol atarak takımının lig ve kupada duble yapmasını sağladı. Hummels, 3 Haziran 2012 tarihinde kendisini 2017 yazına kadar Dortmund'da tutacak yeni bir sözleşme imzaladı.[6]
Hummels, Borussia Dortmund kariyerini 2014-15 sezonunda oynadığı 32 maçta iki gol ve 2015-16 sezonunda oynadığı 50 maçta üç golle tamamladı.
Bayern Münih'e dönüşü
2016-17 sezonu
10 Mayıs 2016'da Hummels'in 1 Temmuz 2016'dan itibaren Bayern Münih'e yeniden katılacağı ve beş yıllık bir sözleşme imzalayacağı doğrulandı.[9] Bayern için 2016'daki ilk maçına 14 Ağustos 2016'da eski takımına karşı oynanan ve 2-0 kazanılan Almanya Süper Kupası finalinde çıktı.[10] Hummels, 20 Ağustos'ta DFB-Pokal maçında Carl Zeiss Jena karşısında alınan 5-0'lık galibiyette kulüp için ilk golünü attı.[11] 26 Kasım'da Hummels, Bayer Leverkusen karşısında alınan 2-1'lik galibiyette kulüp adına ilk lig golünü attı.[12] 24 Eylül'de, Hummels devre arasından hemen önce sağ dizinden sakatlandı ve Hamburger SV karşısında alınan 1-0'lık galibiyette oyundan alındı.[13] Geri dönüşünü 29 Eylül'de Atlético Madrid'e karşı alınan 1-0'lık yenilgide ikinci yarıda yedek olarak yaptı.[14][15] 11 Mart 2017'de Hummels, Eintracht Frankfurt'tan Branimir Hrgota'ya doğru inanılmaz bir koşu yaparak dünya standartlarında bir gol kurtarışı yaptı ve net bir fırsattan gol atmasını engelledi.[16] 9 Nisan'da Hummels antrenmanda ayak bileğinden sakatlanarak Real Madrid'e karşı oynanan UEFA Şampiyonlar Ligi çeyrek final ilk maçını kaçırdı. 19 Nisan'da sakatlığını tam olarak atlatamadı ve defans oyuncusu Javi Martínez'in ilk maçta kırmızı kart görmesi ve stoper pozisyonunda yedek oyuncu kalmaması nedeniyle Real Madrid'e karşı ikinci maçta oynamak zorunda kaldı ancak maç 4-2 mağlubiyetle sonuçlandı ve takım turnuvadan elendi.[17][18] 26 Nisan'da Hummels, DFB-Pokal yarı finalinde 2-3 kaybedilen maçta eski kulübü Borussia Dortmund'a karşı bir gol attı.[19] 2016-17 sezonunu oynadığı kırk bir maçta üç gol ve iki asistle tamamladı.[20] Hummels, 2016-17 sezonunu oynadığı 42 maçta üç golle tamamladı.[21]
Bu süre zarfında Hummels, Mayıs 2016'da Avrupa'ya özel bir koleksiyonluk minifigür serisi çıkaran Almanya Futbol Federasyonu ile LEGO Grubu arasındaki işbirliğinin bir parçası oldu ve Hummels koleksiyondaki on altı minifigürün dördüncüsü olarak yer aldı.[22]
2017-18 sezonu
Hummels, 5 Ağustos 2017'de Borussia Dortmund'u penaltı atışları sonucunda yenerek DFL-Supercup'ı kazanarak sezona iyi bir başlangıç yaptı ve maç uzatmaların ardından 2-2 sona erdi.[23] Sezonun ilk golünü 12 Ağustos'ta DFB-Pokal'da Chemnitzer FC karşısında alınan 5-0'lık galibiyette attı.[24] 1 Ekim'de Hummels, Hertha BSC karşısında alınan 2-2'lik beraberlikte bir gol attı.[25] 18 Ekim'de Celtic karşısında alınan 3-0'lık galibiyette kulüp adına ilk Şampiyonlar Ligi golünü attı.[26] Hummels, kış tatili sırasında Bayern'in Doha'daki antrenman kampında adalesinden sakatlandı ve Bayer Leverkusen'e karşı oynanan lig maçını kaçırmak zorunda kaldı.[27] Hummels, 2 Şubat'ta Mainz 05 karşısında alınan 2-0'lık galibiyette sakatlığını atlattıktan sonra yılın ilk maçını oynadı.[28] 31 Mart'ta Borussia Dortmund karşısında alınan 6-0'lık galibiyette Bayern Münih formasıyla 50. lig maçına çıktı.[29] Hummels, 28 Nisan'da Eintracht Frankfurt karşısında alınan 4-1'lik galibiyette ilk kez takımının kaptanlığını yaptı.[30] Sezonu kırk maçta attığı üç gol ve yaptığı bir asistle tamamladı.[31] Hummels, 2017-18 sezonunu oynadığı 41 maçta attığı üç golle tamamladı.[32]
2018-19 sezonu
Hummels, 2018-19 sezonuna Bayern'in 5-0 kazandığı Almanya Süper Kupası'nda ilk 11'de başladı.[33]
Hummels sezon ortasında zor bir dönem geçirdi ve birkaç maçta ilk 11'deki yerini kaybetti. Hummels, 10 Kasım 2018'de Dortmund'a karşı alınan 3-2'lik mağlubiyetin ardından yaptığı yorumlar nedeniyle eleştirildi. Hummels kötü performansından hasta olmasını sorumlu tuttu. Hummels maçtan önce bulanık gördüğünü ancak yine de oynamaya karar verdiğini söyledi. Hummels kötü performansı nedeniyle ikinci yarıda değiştirilmek zorunda kaldı.[34]
18 Mayıs 2019'da Hummels, Bayern'in 78 puanla Dortmund'un iki puan üstünde bitirdiği beşinci Bundesliga şampiyonluğunu kazandı. Bir hafta sonra Hummels, Bayern'in 2019 DFB-Pokal finalindeRB Leipzig'i 3-0 mağlup etmesiyle ikinci DFB-Pokal şampiyonluğunu kazandı.[35] 2018-19 sezonunda oynadığı 33 maçta iki gol attı.
AS Roma'ya transfer
4 Eylül 2024 tarihinde Hummels, Almanya'dan ayrıldı ve serbest oyuncu olarak İtalyan kulübü Roma ile bir yıllık sözleşme imzaladı.[36]
A takımdaki ilk maçına 13 Mayıs 2010 tarihinde Aachen'da Malta'ya karşı oynanan hazırlık maçında çıktı. Serdar Taşçı'nın yerine 46. dakikada oyuna girdi ve New Tivoli'de 3-0 kazanılan maçta yer aldı.[37]
Hummels, 16 Haziran'da 2014 FIFA Dünya Kupası'nın ilk maçında Almanya'nın Portekiz'i 4-0 yendiği maçta Toni Kroos'un kullandığı kornerde ikinci golü attı. Hastalık nedeniyle takımın 16. tur maçını kaçıran Hummels, Fransa'ya karşı oynanan çeyrek final maçında takıma geri döndü ve Estádio do Maracanã'daki 1-0'lık galibiyette galibiyet golünü attı.[38]
11 Temmuz 2014 tarihinde Hummels, FIFA'nın turnuvanın en iyi oyuncusuna verdiği Altın Top ödülü için 10 kişilik kısa listede yer aldı.[39]