Kir3 kanalları

Kir3 Kanalları, içeri doğrultucu K+ kanallarının (Kir) alt ailesinden olan Kir3 kanalları kalp kası hücrelerinde ve nöronlarda elektriksel uyarılabilirliğin düzenleyicilerindendir. G-protein bağlı içeri doğrultucu potasyum (GIRK) kanalları olarak da bilinen Kir3 kanalları, G-protein gibi moleküller aracılığıyla hücre trafiğinde görevlidir. Kir3 kanalları, her biri özelleşmiş işlevlere sahip Kir3.1, Kir3.2, Kir3.3 ve Kir3.4 olmak üzere 4 homolog alt birime ayrılmaktadır.[1] Kir3 kanalları, nöronal, atriyal ve endokrin dokularda yaygın olarak lokalize edilerek geç baskılayıcı post-sinaptik potansiyeller oluşturmaktadır. Kir3 kanalları, asetilkolin (ACh), dopamin, opioidler, serotonin, somatostatin, adenozin ve gama aminobütirik asit (GABA) gibi çeşitli nörotransmitterler tarafından uyarılmaktadır.[2] Ek olarak, GIRK kanalları sırasıyla etanol ve kolesterol gibi hem eksojen hem de endojen küçük moleküller tarafından modüle edilebilir.[3]

Kir3 Kanalının İşlevinde GPCR Etkileşimi

G-protein, Gαi ve Gβg olmak üzere 2 alt birime ayrılmaktadır. G-protein bağlı reseptörlere (GPCR) uygun bir sinyal molekülünün bağlanması ile G-proteinine bağlı olan guanozin trifosfat (GTF) guanozin difosfata (GDF) dönüşür. Bu durumda, G-proteini reseptörden ayrılarak Gβg alt birimi, Kir3 kanallarına bağlanarak kanalın işlevsel hale gelmesini sağlar. Uyarılan Kir3 kanalları ile hücrede K+ iyon akışı gerçekleşir.[4]

Kir3.x Kanallarının G-Protein ile Etkileşimi. GPCR’ye uygun bir sinyal molekülünün bağlanması ile G-proteinine bağlı GTF, GDF'ye dönüşür. Ardından, G-proteini, reseptörden ayrılarak Gβg alt birimi, Kir3 kanallarına bağlanarak kanalın uyarılabilirliğini gerçekleştirir (Kir3.x, İçeri doğrultucu potasyum kanalı; GTF, Guanozin trifosfat; GDF, guanozin difosfat; GPCR, G-protein bağlı reseptör).

Kir3.x Kanal Yapısı

Kir3 kanalları, iki transmembran alandan (M1 ve M2 sarmalı), sitozolik terminalden ve bir gözenek döngüsünden meydana gelmektedir.[5] Yaklaşık 100 amino asit uzunluğunda olan gözenek döngüsü, M1 ve M2 sarmalları arasında yer alır. Ayrıca gözenek döngüsünün kanalın seçicilik filtresini oluşturduğu düşünülmektedir.[6] Kanalın seçiciliğinden sorumlu gözenek döngüsünü tıkayan poliaminler ile kanalda içeriye doğru oluşan K+ akımı dışa doğru oluşan K+ akımından daha yüksektir.[7] Bu bağlamda Kir3 kanal ailesi "içeri doğrultucu" olarak tanımlanmaktadır.

Kir3.x Kanalı Homolog Alt Birimleri

Kir3.1 Kanalı

KCNJ3 geni tarafından kodlanan Kir3.1 alt birimi, kalp atışının düzenlenmesinde görev almaktadır. Kir3.1 kanalı Kir3.4 kanalı ile heterotetramer oluşturarak ACh gibi parasempatik sinyallerle M2 muskarinik reseptörler aracılığıyla kalp atış hızını yavaşlatan bir K+ akımına neden olur. Bu bağlamda Kir3.1/Kir3.4 kanalları muskarinik potasyum akımı (IKACh) oluşumunda ilişkilidir.[8] Ayrıca Kir3.1 kanalı, Toll benzeri reseptör 4'ün (TLR4) lipid salına alınmasını kolaylaştırarak TLR4 aracılı sinyalleşmeye katkı sağlar.[9] Ek olarak, Kir kanalları uyarımı için gerekli olan fosfatidilinositol (4,5) -bifosfatın (PIP2) azalması Kir3.1/Kir3.4 kanallarının açık kalma olasılığını azaltabilmektedir.[10]

Kir3.2 Kanalı

KCNJ6 geni tarafından kodlanan Kir3.2 kanalı, özellikle dopaminerjik nöronlarda ifade edilmektedir. Kir3.2 kanalı, orta beynin temel Kir3 kanal alt birimini oluşturmaktadır. Kir3.2 kanalının gözenek döngüsünde meydana gelen bir nokta mutasyonu, iyon seçiciliğinde kayıp ile substantia nigranın dopaminerjik nöronları gibi çeşitli nöron gruplarında doğum sonrası normal olmayan gelişim ve ölüm ile karakterizedir.[11] Ek olarak, Kir3.2 kanal alt birimi, opioid reseptörünün iletiminde görev almaktadır.[12]

Kir3.3 Kanalı

KCNJ9 geni tarafından kodlanan Kir3.3 kanalı, özellikle serotonerjik raphe nöronlarında ifade edilmektedir. Bu doğrultuda, Kir3.3 kanal alt birimi supraependimal aksonlarda uyarılabilirliğin serotonerjik olarak düzenlenmesinde işlevsel öneme sahip olabilir.[13] Ayrıca, Kir3.3 ve veziküler GABA taşıyıcısı, Kir3.3 nöronlarından türeyen büyük sinaptik terminallerin alt popülasyonlarında tanımlanabilmektedir. Bu bağlamda, Kir3.3 kanalına ait nöronlar, hipokampüsteki CA3 devrelerinin uyarımı ile ve hafıza işlemeyi düzenleyebilir.[14] 2015 yılında, ventral tegmental alanda Kir3.3 kanalının dopaminerjik nöronlarda etanola duyarlılığının belirleyicisi olduğu raporlanmıştır.[15]

Kir3.4 Kanalı

KCNJ5 geni tarafından kodlanan Kir3.4 kanalı, temel olarak sinoatriyal düğümde ve atriyal kalp kası hücrelerinde ifade edildiğinden Kir3.1 kanalı ile birlikte "kardiyak Kir3 kanalları" olarak adlandırılmaktadır. Ayrıca Kir3.4 kanalı eksikliğinde vagal stimülasyon kaynaklı atriyal fibrilasyona direnç görülebilmektedir. Bu bağlamda Kir3.4 atriyal fibrilasyona duyarlılıkta potansiyel role sahip olabilir.[16]

Kir3.x Kanallarının Heteromerliği ve İfade Edildiği Dokular

Kir3.x kanalı alt birimleri işlevsellik kazanmak gibi nedenler doğrultusunda spesifik olarak diğer alt birimler ile heteromer yapısında bulunabilir. Diğer memeli Kir3.x alt birimlerinden farklı olarak Kir3.1 kendi başına işlevsel bir kanal oluşturamaz. Bu nedenle Kir3.1, Kir3.2, 3.3 veya 3.4 ile bir araya gelerek heteromer yapısını oluşturur.[17] Kir3 kanalları, başta beyin ve kalpte olmak üzere farklı alt birimleri çeşitli organlarda ifade edilmektedir. Tablo 1'de Kir3 kanalı alt birimlerinin ifade edildiği çeşitli dokular yer almaktadır.

Tablo 1. Kir3.x Kanalı Lokalizasyonu ve Heteromerliği
Kir3.x Kanalı Alt Birimi İfade Edildiği Bölgeler Heteromerlik Durumu
Kir3.1 Kalbin atriyum ve ventrikülü

Atriyal kalp kası hücreleri

Sinoatriyal düğüm

Kir3.2, Kir3.3, Kir3.4
Kir3.2 Locus coeruleus

Ventral tegmental alan

Subtantia nigra

Kir3.1, Kir3.3
Kir3.3 Ventral tegmental alan

Serotonerjik raphe nöronları

Hipokampal CA3 bölgesi

Kir3.1, Kir3.2
Kir3.4 Kalbin atriyum ve ventrikülü

Sinoatriyal düğüm

Atriyal kalp kası hücreleri

Kir3.1

Kir3.x Kanalopatileri

Hücrede farklı Kir3.x alt birimlerinin işlevsel önemi doğrultusunda Kir3.x kanalopatileri çeşitli hastalığın gelişimi ile ilişkili görülmektedir. G-proteini aracılı sinyal yolunun önemli efektörleri olarak Kir3.x kanalları epilepsi, kardiyak aritmiler, bağımlılık gibi çeşitli patolojinin gelişimi ile ilişkili görülmektedir.[18][19][20][21] Tablo 2'de Kir3.x kanal alt birimleri ile ilişkili patolojiler yer almaktadır.

Kir3.x Kanalları ile İlişkili Kanalopatiler
Kir3.x Kanal Alt Birimi Kanalopati
Kir3.1 Andersen sendromu

Ataksi

Parkinson hastalığı

Epilepsi

Kir3.2 Keppen- Lubinsky sendromu

Şiddetli Hiperkinetik Hareket Bozukluğu

Kir3.3 Tip 2 Diyabetes Mellitus
Kir3.4 Uzun-QT Sendromu

Kardiyak aritmi

Kaynakça

  1. ^ "The role of G proteins in assembly and function of Kir3 inwardly rectifying potassium channels". Peter Zylbergold, Nitya Ramakrishnan, Terence E. Hébert. Channels, 4(5), 411-421. 2010. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  2. ^ "Emerging roles for G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in health and disease". Christian Lüscher, Paul A. Slesinger. Nat Rev Neurosci,11(5):301-15. 2010. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  3. ^ "Dual activation of neuronal G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels by cholesterol and alcohol". Ian W. Glaaser, Paul A. Slesinger. Scientific reports, 7(1), 1-11. 2017. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  4. ^ "X-ray structure of the mammalian GIRK2–βγ G-protein complex. Nature, 498(7453), 190-197". Matthew R. Whorton, Roderick MacKinnon. Nature, 498(7453), 190-197. 2013. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  5. ^ "Inwardly rectifying potassium channels: their structure, function, and physiological roles". Hibino H, Inanobe A, Furutani K, Murakami S, Findlay I, Kurachi Y. Physiol Rev. 2010 Jan;90(1):291-366. 2010. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  6. ^ "Mutations in the K+ channel signature sequence" (PDF). Lise Heginbotham, Zhe Lu, Tatiana Abramson, Roderick MacKinnon. Biophys J;66(4):1061-7. 1994. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  7. ^ "Structural Insights into GIRK Channel Function". Ian W Glaaser, Paul A Slesinger. Int Rev Neurobiol;123:117-60. 2015. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  8. ^ "Identification of domains conferring G protein regulation on inward rectifier potassium channels". Maya T. Kunkel, Ernest G. Peralta. Cell, 83(3), 443-449. 1995. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  9. ^ "Kir3.1 channel is functionally involved in TLR4-mediated signaling". Hee-Yeon Jo, So Yong Kim, Sooyoung Lee, Sookyoung Jeong, Sung Joon Kim, Tong Mook Kang, Ki-Young Lee. Biochem Biophys Res Commun,22;407(4):687-91. 2011. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  10. ^ "Direct activation of inward rectifier potassium channels by PIP 2 and its stabilization by Gβγ". Chou-Long Huang, Siyi Feng, Donald W. Hilgemann. Nature, 391(6669), 803-806. 1998. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  11. ^ "The weaver mutation of GIRK2 results in a loss of inwardly rectifying K+ current in cerebellar granule cells". D. James Surmeier, Paul G. Mermelstein, Dan Goldowitz. Proceedings of the National Academy of Sciences, 93(20), 11191-11195. 1996. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  12. ^ "Kir3 channel signaling complexes: focus on opioid receptor signaling". Karim Nagi, Graciela Pineyro. Frontiers in cellular neuroscience, 8, 186. 2014. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  13. ^ "Expression of Kir3. 3 potassium channel subunits in supraependymal axons". Harald Prüss, Christian Derst, Christiane Marinc, Mareike Wenzel, Rüdiger W Veh. Neuroscience letters, 445(1), 89-93. 2008. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  14. ^ "Axonal sorting of Kir3. 3 defines a GABA-containing neuron in the CA3 region of rodent hippocampus". Gisela Grosse, Dirk Eulitz, Theodor Thiele, Ingrid Pahner, Sascha Schröter, Shigeo Takamori, Johannes Grosse, Kevin Wickman, Rosemarie Tapp, Rüdiger W Veh, Ole Petter Ottersen, Gudrun Ahnert-Hilger. Molecular and Cellular Neuroscience, 24(3), 709-724. 2003. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  15. ^ "GIRK3 gates activation of the mesolimbic dopaminergic pathway by ethanol". Melissa Bir Herman, Harpreet Sidhu, David G Stouffer, Max Kreifeldt, David Le, Chelsea Cates-Gatto, Michaelanne B Munoz, Amanda J Roberts, Loren H Parsons, Marisa Roberto, Kevin Wickman, Paul A Slesinger, Candice Contet. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(22), 7091-7096. 2015. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  16. ^ "Characterizations of a loss-of-function mutation in the Kir3.4 channel subunit". Pramesh Kovoor, Kevin Wickman, Colin T Maguire, William Pu, Josef Gehrmann, Charles I. Berul, David E. Clapham. Biochem Biophys Res Commun, 28;364(4):889-95. 2007. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  17. ^ "G-protein mediated gating of inward-rectifier K+ channels". Melanie D. Mark, Stefan Herlitze. Eur J Biochem;267(19):5830-6. 2000. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  18. ^ "GIRK currents in VTA dopamine neurons control the sensitivity of mice to cocaine-induced locomotor sensitization". Robert A. Rifkin, Deborah Huyghe, Xiaofan Li, Manasa Parakala, Erin Aisenberg, Stephen J. Moss, Paul A. Slesinger. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(40), E9479-E9488. 2018. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  19. ^ "Identification of a Kir3. 4 mutation in congenital long QT syndrome". Yanzong Yang, YiqingYang, Bo Liang, Jinqiu Liu, Jun Li, Morten Grunnet, Søren-Peter Olesen, Hanne B.Rasmussen, Patrick T.Ellinor, Lianjun Gao, Xiaoping Lin, Li Li, Lei Wang, Junjie Xiao, Yi Liu, Ying Liu, Shulong Zhang, Dandan Liang, Yi-Han Chen. The American Journal of Human Genetics, 86(6), 872-880. 2010. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  20. ^ "Gain-of-function KCNJ6 mutation in a severe hyperkinetic movement disorder phenotype". Gabriella A. Horvath, Yulin Zhao, MajaTarailo-Graovac, Cyrus Boelmanh, Harinder Gilld, Casper Shyrc, James Lee, Ingrid Blydt-Hansen, Britt I. Drögemöller, Jacqueline Moreland, Colin J. Ross, Wyeth W. Wasserman, Andrea Masotti, Paul A. Slesinger, Clara D. M. van Karnebeek. Neuroscience, 384, 152-164. 2018. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 
  21. ^ "Immunoreactivity of Muscarinic Acetylcholine M2 and Serotonin 5-HT2B Receptors, Norepinephrine Transporter and Kir Channels in a Model of Epilepsy". Enes Akyuz, Zuleyha Doganyigit, Yam Nath Paudel, Betul Koklu, Emin Kaymak, Chiara Villa, Alina Arulsamy, Mohd Farooq Shaikh, Orrin Devinsky. Life (Basel). 2021 Mar 26;11(4):276. 2021. Erişim tarihi: 4 Mayıs 2021. 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!