Klubben grundades den 27 maj 1968 när det bestämdes att National League skulle utökas med två nya klubbar (den andra var Montreal Expos). Bakgrunden var att American League en tid dessförinnan hade beslutat att lägga till två klubbar och då kände sig klubbägarna i National League tvingade att göra likadant. Det var under omröstningen nära att Buffalo fick den klubb som i stället hamnade i San Diego.[1]
Klubbens första ägare var den lokala affärsmannen C. Arnholt Smith. Han var inte villig att satsa tillräckligt mycket pengar för att kunna samla ihop ett slagkraftigt lag och Padres vann bara cirka 37 % av sina matcher under de första fyra säsongerna. Det stora problemet var dock de ekonomiska förlusterna. Hemmasnittet under samma period var bara 7 179 åskådare. Med anledning av detta planerade Smith under 1973 att sälja klubben för tolv miljoner dollar, två miljoner dollar mer än vad han hade köpt den för, till en investerare i Washington, D.C., som därefter skulle flytta klubben dit. Flytten stötte dock på problem eftersom klubben hade förbundit sig att hyra hemmaarenan San Diego Stadium i 20 år och staden San Diego hotade med stämning på 84 miljoner dollar. I avsaknad av alternativ fortskred dock flyttplanerna och de godkändes i slutet av året av de andra klubbägarna i National League. Klubbens nya smeknamn var inte klart, men namn som förekom i diskussionerna var "Pandas", "Nationals" och "Stars". Man utarbetade ett förslag till spelardräkt och på basebollkorten som producerades inför 1974 års säsong stod det att klubben hette "Washington Nat'l Lea.".[1]
De juridiska hindren för en flytt visade sig dock övermäktiga och Smith började leta efter någon som var villig att köpa klubben och behålla den i San Diego. En av de potentiella delägarna var kompositören Burt Bacharach, men den affären kom inte till stånd. Räddaren blev Ray Kroc, ledaren för snabbmatskedjanMcDonald's. Kroc hade tidigare försökt att köpa Chicago Cubs och hade länge drömt om att få äga en klubb i MLB. Nu betalade han utan prut de tolv miljoner dollar som Smith begärde. Under Krocs ledning vände det för Padres och 1974 kom för första gången över en miljon åskådare totalt till klubbens hemmamatcher, liksom det gjorde under de följande sex säsongerna. De sportsliga framgångarna dröjde dock till 1984, då San Diego för första gången vann West Division och även National League och nådde World Series. Detta fick dock inte Kroc uppleva då han avled i januari det året.[1][10]
Klubben vann National League även 1998, men precis som 1984 förlorade man World Series.[11]
2012 såldes klubben för 800 miljoner dollar till en ägargrupp anförd av Ron Fowler.[12]
