Kapten Barbossa (Geoffrey Rush) och hans pirater har drabbats av en förbannelse de gärna vill bryta. För att häva förbannelsen måste de ta tillbaka de 882 aztekiska guldmynt som de stal från en magisk kista tio år tidigare. De måste även ha blodet från den döda piraten William (Bootstrap) Turner, och det enda sättet att få tag i det är genom Bootstraps enda barn, William Turner II (Orlando Bloom). Av misstag tar de istället Williams stora kärlek Elizabeth Swann (Keira Knightley). När William får reda på detta så gör han allt för att rädda henne. Han tvingas då ta hjälp av den halvgalne piraten kapten Jack Sparrow (Johnny Depp) som sitter i häktet i väntan på hängning. Jack, som till varje pris vill återta sitt gamla skepp Svarta Pärlan som har stulits ifrån honom av Barbossa, tar genast emot hjälpen från William och de två ger sig av efter Barbossa och Svarta Pärlan så fort det bara går. Det blir en intressant resa med skatter, faror, galenskap, kärlek, gammal bekantskap och pirater.
