Oxford United grundades som en amatörklubb kallad Headington United FC i Oxfordförorten Headington 1893. Klubben spelade i lokala ligor tills man valdes in i Southern Football League 1949. 1960 bytte klubben namn till Oxford United FC.
I slutet av 1990-talet fick klubben ekonomiska problem; några spelare lämnade klubben, och många turer rörande den nya fotbollsarenan skapade oro i föreningen. Klubben föll igenom serierna, och efter 2006 spelade Oxford United i Conference National, som är den femte högsta divisionen.
Säsongen 2009/10 kom Oxford 3:a i serien och tog sig upp till League Two (fjärde högsta divisionen) genom att den 16 maj 2010 vinna den avgörande matchen i Conference National playoff mot York City med 3–1 på Wembley Stadium. Oxford kom sedan 2:a i League Two säsongen 2015/16, och gick upp i League One.