Eddy hade bakgrund inom operan. Tillsammans med Jeanette MacDonald spelade han i en rad romantiska filmoperetter, vilka var enorma kassasuccéer under 1930-talet, till exempel Marietta (1935), Rose-Marie (1936) och En gång i maj (1937). Nelson Eddy och Jeanette MacDonald är filmhistoriens populäraste sångarpar och de kallades för "the Singing Sweethearts".
Deras sista film tillsammans var Hon var en ängel 1942 och därefter dalade Eddys popularitet snabbt. Han fortsatte dock att uppträda på nattklubbar och att ge en och annan konsert. 1967, under en konsert i Palm Beach, Florida, kollapsade han på scenen och dog av ett slaganfall.
