Han skrev på ett rookiekontrakt för Blues under 2010 och avslutade säsongen med Peoria Rivermen i AHL. Han gjorde sin NHL-debut den 6 november 2010 med Blues, och gjorde sitt första mål mot Columbus Blue Jackets den 9 mars 2011.
29 juni samma år skrev han på en treårig kontraktsförlängning med Penguins värt 6,3 miljoner dollar. Följande säsong stod Cole för 12 assist på 70 matcher och i slutspelet 2016 gjorde han sitt första slutspelsmål mot Martin Jones i San Jose Sharks i match fyra i Stanley Cup-finalen, som Penguins sedermera vann.
Hans bästa säsong dittills kom under 2016-17, då han samlade ihop 26 poäng på 81 matcher. Han gjorde också 22 poäng på 25 slutspelsmatcher när Penguins försvarade sin Stanley Cup-titel.
Ottawa Senators
23 februari 2018 blev han, tillsammans med Filip Gustavsson, ett draftval i första rundan 2018 och ett draftval i tredje rundan 2019, tradad av Penguins till Ottawa Senators i utbyte mot Derrick Brassard, Vincent Dunn och ett draftval i tredje rundan 2018.[2]
Columbus Blue Jackets
Senators tradade honom 26 februari, tre dagar efter de tradade till sig honom, till Columbus Blue Jackets i utbyte mot Nick Moutrey och ett draftval i tredje rundan 2020.[3]
Colorado Avalanche
Cole skrev den 1 juli 2018 på ett treårskontrakt värt 12,75 miljoner dollar med Colorado Avalanche.[4][5]