Strong studerade vid Harvard och praktiserade som advokat i Northampton.[1] Han blev 1780 invald i kontinentalkongressen men tog aldrig sin plats där.[2] Strong valdes till konstitutionskonventet i Philadelphia1787, men var tvungen att återvända från konventet på grund av hustruns sjukdom innan USA:s konstitution blev färdig. Strong stödde senare i Massachusetts ratificeringen av det färdiga dokumentet.[3]
Strong blev 1789 invald i den första kongressen. Han representerade Massachusetts i USA:s senat fram till år 1796.[4] År 1800 tillträdde han för första gången som guvernör och efterträddes 1807 i det ämbetet av James Sullivan. År 1812 efterträdde han sedan Elbridge Gerry som guvernör och efterträddes 1816 av John Brooks.[5]
Strongs grav finns på Bridge Street Cemetery i hemstaden Northampton.[6] Kommunen Strong i nuvarande Maine fick år 1801 sitt namn efter Caleb Strong. Maine var en del av Massachusetts då Strong var guvernör i delstaten. Orten som år 1801 fick status som kommun hade tidigare varit känd under namnet Readstown.[7]
