PROFILBARU.COM

microtubule associated protein tau
Identifikatori
Alijasi
Spoljašnji ID	GeneCards: [1]
Obrazac RNK izražavanja
	More reference expression data
Ortolozi
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	Wikidata
View/Edit Human

Tau protein ili t protein (engl Microtubule-associated protein tau, (skraćeno MAPT) pripada grupi proteina povezanih sa mikrotubulama (engl Microtubule-associated protein (MAP). Alternativno spajanje MAPT gena generiše šest poznatih izoformi proteina u ljudskom telu.^[1]^[2]

Ovi proteini se često nalaze u neuronima centralnog nervnog sistema, a retko - na drugim mestima, mada se slabo izražavaju u astrocitima i oligodendrocitima centralnog nervnog sistema.^[3]

Istorija

Tau protein je otkriven 1975. godine u laboratoriji Marka Kiršnera, na Univerzitetu Princeton.^[4]

Uloga

Tau protein je visoko rastvorljiv protein tau povezan sa mikrotubulama (MAPT). Kod ljudi se ovi proteini nalaze uglavnom u neuronima u poređenju sa ćelijama koje nisu neuronske. Jedna od glavnih funkcija taunproteina je moduliranje stabilnosti aksonskih mikrotubula. Ostali MAP-ovi nervnog sistema mogu obavljati slične funkcije, kao što to prikazano kod miševe koji nisu imali abnormalnosti u razvoju mozga - verovatno zbog kompenzacije u tau nedostatku od strane drugih MAP-a.^[5]

Tau nije prisutan u dendritima i aktivan je pre svega u udaljenim delovima aksona gde omogućava stabilizaciju mikrotubula, ali i fleksibilnost po potrebi. To je u suprotnosti sa MAP6 proteinima u proksimalnim delovima aksona, koji u suštini zaključavaju mikrotubule i MAP2 koji standiraju mikrotubule u dendritima. Pored njihovih funkcija stabiliziranja mikrotubula, otkriveno je i da su MAPT regrutovali signalne proteine i regulisali transport mikrotubularnim posredovanjem.^[6]

Tau proteini stupaju u interakciju sa tubulinom kako bi stabilizovali mikrotubule i promovisali nakupljanje tubulina u mikrotubulama. Tau ima dva načina za kontrolu stabilnosti mikrotubula: izoforme i fosforilacija.^[7]

Genetika

Kod ljudi, MAPT gen za kodiranje tau proteina nalazi se na hromozomu 17k21, koji sadrži 16 eksona.^[8] Glavni protein tau-a u ljudskom mozgu je kodiran sa 11 eksona. Izuzetno su spojeni eksoni 2, 3 i 10 koji vode do formiranja šest tau izoforma.^[9] U ljudskom mozgu, tau proteini čine porodicu od šest izoforma sa rasponom od 352-441 aminokiselina. Tau izoformi su različiti bilo u nuli, jednom ili u dva umetanja od 29 aminokiselina na N-terminalnom delu (ekson 2 i 3), i tri ili četiri ponavljajuće regije na C-terminalnom delu (ekson 10). Dakle, najduža izoforma u CNS-u ima četiri ponavljanja (R1, R2, R3 i R4) i dva umetka (ukupno 441 aminokiselina), dok najkraća izoforma ima tri ponavljanja (R1, R3 i R4) i nema umetka (352 amino kiselina ukupno).

MAPT gen ima dve haplogrupe, H1 i H2, u kojima se gen pojavljuje u obrnutim orijentacijama. Haplogrupa H2 je česta samo u Evropi i kod ljudi evropskog porekla. Izgleda da je haplogrupa H1 povezan sa povećanom verovatnoćom određenih demencija, kao što je Alchajmerova bolest. Prisustvo obe haplogrupe u Evropi znači da rekombinacija između obrnutih haplotipova može rezultovati nedostatkom jedne od funkcionalnih kopija gena, što potom rezultuje urođenim defektima.^[10]^[11]^[12]^[13]

Patologija

Tau proteini su proteini koji su povezani sa mikrotubulama, i uglavnom izraženi u neuronima. Tau proteini čine nekoliko izoformi i igraju važnu ulogu u transformaciji tubulinskih monomera u mikrotubule i održavanju citoskeleta i aksonskog transporta.

Uloga tau inkluzija u koheziji mikrotubula

Tau inkluzije u zdravom i obolelom neuronu

Objedinjavanje specifičnih skupova tau proteina u filamentoznim inkluzijama je uobičajena karakteristika intraneuronalnih i glialnih fibrilarnih lezija - tauropatija u brojnim neurodegenerativnim poremećajima (Alchajmerove bolest; tauropatija).

Kod Alchajmerove bolesti, frontotemporalnih demencija i nekih drugih demencija, prekomerno fosforilovani tau protein formira neurofibrilarne tanglice, zaustavljajući stabilizaciju mikrotubula.

Vrednosti ukupnih i fosforiliranih tau proteina u cerebrospinalnoj tečnosti (likvoru) značajno su veće u grupi bolesnika s AD nego u sgrupi bolesnika s FTD.^[14] pri čemu se u odnosu na ukupne tau proteine pomoću fosforiliranih tau proteina (npr. p-tau199, p-tau213 i drugih) može značajno pouzdanije razlikovati AD od FTD. Razine A42 u likvoru osoba s FTD su u proseku manje u odnosu na zdrave kontrole, ali isto tako u proseku veće u odnosu na AD.^[15] Odnos A42/40 značajno je povećan u FTD u odnosu na AD i zdrave kontrole.^[16] Pri tome treba znati da su, baš kao i u AD, u bolesnika s FTD niži nivoi A42 u likvoru povezani sa lošijim kognitivnim statusom i slabijim izvršnim funkcijama.^[17]

Izvori

^ Goedert M, Wischik CM, Crowther RA, Walker JE, Klug A (јун 1988). „Cloning and sequencing of the cDNA encoding a core protein of the paired helical filament of Alzheimer disease: identification as the microtubule-associated protein tau”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (11): 4051—5. Bibcode:1988PNAS...85.4051G. PMC 280359 . PMID 3131773. doi:10.1073/pnas.85.11.4051 . .
^ Goedert, M.; Spillantini, M. G.; Jakes, R.; Rutherford, D.; Crowther, R. A. (1989). „Multiple isoforms of human microtubule-associated protein tau: Sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease”. Neuron. 3 (4): 519—26. PMID 2484340. S2CID 19627629. doi:10.1016/0896-6273(89)90210-9. .
^ Shin, R. W.; Iwaki, T.; Kitamoto, T.; Tateishi, J. (1991). „Hydrated autoclave pretreatment enhances tau immunoreactivity in formalin-fixed normal and Alzheimer's disease brain tissues”. Lab Invest. 64 (5): 693—702. PMID 1903170. .
^ Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (мај 1975). „A protein factor essential for microtubule assembly”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (5): 1858—62. Bibcode:1975PNAS...72.1858W. PMC 432646 . PMID 1057175. doi:10.1073/pnas.72.5.1858 . .
^ Harada, A.; Oguchi, K.; Okabe, S.; Kuno, J.; Terada, S.; Ohshima, T.; Sato-Yoshitake, R.; Takei, Y.; Noda, T.; Hirokawa, N. (1994). „Altered microtubule organization in small-calibre axons of mice lacking tau protein”. Nature. 369 (6480): 488—491. Bibcode:1994Natur.369..488H. PMID 8202139. S2CID 4322543. doi:10.1038/369488a0. .
^ Dehmelt L, Halpain S (2004). „The MAP2/Tau family of microtubule-associated proteins”. Genome Biology. 6 (1): 204. PMC 549057 . PMID 15642108. doi:10.1186/gb-2004-6-1-204 .
^ Cleveland, Don W.; Hwo, Shu-Ying; Kirschner, Marc W. (1977). „Purification of tau, a microtubule-associated protein that induces assembly of microtubules from purified tubulin”. Journal of Molecular Biology. 116 (2): 207—225. PMID 599557. doi:10.1016/0022-2836(77)90213-3. .
^ Neve, Rachael L.; Harris, Peter; Kosik, Kenneth S.; Kurnit, David M.; Donlon, Timothy A. (1986). „Identification of cDNA clones for the human microtubule-associated protein tau and chromosomal localization of the genes for tau and microtubule-associated protein 2”. Molecular Brain Research. 1 (3): 271—280. PMID 3103857. doi:10.1016/0169-328x(86)90033-1. .
^ Sergeant, Nicolas; Delacourte, André; Buée, Luc (2005). „Tau protein as a differential biomarker of tauopathies”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1739 (2–3): 179—197. PMID 15615637. doi:10.1016/j.bbadis.2004.06.020. .
^ Shaw-Smith C, Pittman AM, Willatt L, Martin H, Rickman L, Gribble S, Curley R, Cumming S, Dunn C, Kalaitzopoulos D, Porter K, Prigmore E, Krepischi-Santos AC, Varela MC, Koiffmann CP, Lees AJ, Rosenberg C, Firth HV, de Silva R, Carter NP (септембар 2006). „Microdeletion encompassing MAPT at chromosome 17q21.3 is associated with developmental delay and learning disability”. Nature Genetics. 38 (9): 1032—7. PMID 16906163. S2CID 38047848. doi:10.1038/ng1858.
^ Zody MC, Jiang Z, Fung HC, Antonacci F, Hillier LW, Cardone MF, Graves TA, Kidd JM, Cheng Z, Abouelleil A, Chen L, Wallis J, Glasscock J, Wilson RK, Reily AD, Duckworth J, Ventura M, Hardy J, Warren WC, Eichler EE (септембар 2008). „Evolutionary toggling of the MAPT 17q21.31 inversion region”. Nature Genetics. 40 (9): 1076—83. PMC 2684794 . PMID 19165922. doi:10.1038/ng.193.
^ Almos PZ, Horváth S, Czibula A, Raskó I, Sipos B, Bihari P, Béres J, Juhász A, Janka Z, Kálmán J (новембар 2008). „H1 tau haplotype-related genomic variation at 17q21.3 as an Asian heritage of the European Gypsy population”. Heredity. 101 (5): 416—9. PMID 18648385. S2CID 19162961. doi:10.1038/hdy.2008.70.
^ Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, Hutton M, Duckworth J (август 2005). „Evidence suggesting that Homo neanderthalensis contributed the H2 MAPT haplotype to Homo sapiens”. Biochemical Society Transactions. 33 (Pt 4): 582—5. PMID 16042549. doi:10.1042/BST0330582.
^ Boban, M., Šarac, H., Mimica, N., Mladinov, M., Süßmair, C., Ackl, N., Bader, B., Huzak, M., Danek, A., Hof, P.R., Šimić, G., CSF tau proteins in differential diagnosis of dementia. Translational Neuroscience 2010, 1, 43-48
^ Llorens, F., Schmitz, M., Ferrer, I., Zerr, I., CSF biomarkers in neurodegenerative and vascular dementias. Progress in Neurobiology 2016, 138-140: 36-53
^ Pijnenburg, Y.A., Janssen, J.C., Schoonenboom, N.S., Petzold, A., Mulder, C., Stigbrand, T., Norgren, N, Heijst, H., Hack, C.E., Scheltens, P., Teunissen, C.E., CSF neurofilaments in frontotemporal dementia compared with early onset Alzheimer’s disease and controls. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007, 23, 225-230
^ Koedam, E.L., van der Vlies, A.E., van der Flier, W.M., Verwey, N.A., Koene, T., Scheltens, P., Blankenstein, M.A., Pijnenburg, Y.A., Cognitive correlates of cerebrospinal fluid biomarkers in frontotemporal dementia. Alzheimer’s & Dementia 2013, 9, 269-275

Literatura

Goedert M, Crowther RA, Garner CC (1991). „Molecular characterization of microtubule-associated proteins tau and MAP2”. Trends Neurosci. 14 (5): 193—9. PMID 1713721. S2CID 44928661. doi:10.1016/0166-2236(91)90105-4.
Morishima-Kawashima M, Hasegawa M, Takio K, Suzuki M, Yoshida H, Watanabe A, Titani K, Ihara Y (1995). „Hyperphosphorylation of tau in PHF”. Neurobiol. Aging. 16 (3): 365—71; discussion 371—80. PMID 7566346. S2CID 22471158. doi:10.1016/0197-4580(95)00027-C.
Heutink P (2000). „Untangling tau-related dementia”. Hum. Mol. Genet. 9 (6): 979—86. PMID 10767321. doi:10.1093/hmg/9.6.979.
Goedert M, Spillantini MG (2000). „Tau mutations in frontotemporal dementia FTDP-17 and their relevance for Alzheimer's disease”. Biochim. Biophys. Acta. 1502 (1): 110—21. PMID 10899436. doi:10.1016/S0925-4439(00)00037-5.
Morishima-Kawashima M, Ihara Y (2001). „[Recent advances in Alzheimer's disease]”. Seikagaku. 73 (11): 1297—307. PMID 11831025.
Blennow K, Vanmechelen E, Hampel H (2002). „CSF total tau, Abeta42 and phosphorylated tau protein as biomarkers for Alzheimer's disease”. Mol. Neurobiol. 24 (1–3): 87—97. PMID 11831556. S2CID 24891421. doi:10.1385/MN:24:1-3:087.
Ingram EM, Spillantini MG (2002). „Tau gene mutations: dissecting the pathogenesis of FTDP-17”. Trends Mol Med. 8 (12): 555—62. PMID 12470988. doi:10.1016/S1471-4914(02)02440-1.
Pickering-Brown S (2004). „The tau gene locus and frontotemporal dementia”. Dement Geriatr Cogn Disord. 17 (4): 258—60. PMID 15178931. S2CID 27693523. doi:10.1159/000077149.
van Swieten JC, Rosso SM, van Herpen E, Kamphorst W, Ravid R, Heutink P (2004). „Phenotypic variation in frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17”. Dement Geriatr Cogn Disord. 17 (4): 261—4. PMID 15178932. S2CID 36197015. doi:10.1159/000077150.
Kowalska A, Jamrozik Z, Kwieciński H (2004). „Progressive supranuclear palsy--parkinsonian disorder with tau pathology”. Folia Neuropathol. 42 (2): 119—23. PMID 15266787.
Rademakers R, Cruts M, van Broeckhoven C (2004). „The role of tau (MAPT) in frontotemporal dementia and related tauopathies”. Hum. Mutat. 24 (4): 277—95. PMID 15365985. S2CID 28578030. doi:10.1002/humu.20086.
Lee HG, Perry G, Moreira PI, Garrett MR, Liu Q, Zhu X, Takeda A, Nunomura A, Smith MA (2005). „Tau phosphorylation in Alzheimer's disease: pathogen or protector?”. Trends Mol Med. 11 (4): 164—9. PMID 15823754. doi:10.1016/j.molmed.2005.02.008. hdl:10316/4769.
Hardy J, Pittman A, Myers A, Gwinn-Hardy K, Fung HC, de Silva R, Hutton M, Duckworth J (2005). „Evidence suggesting that Homo neanderthalensis contributed the H2 MAPT haplotype to Homo sapiens”. Biochem. Soc. Trans. 33 (Pt 4): 582—5. PMID 16042549. doi:10.1042/BST0330582.
Deutsch SI, Rosse RB, Lakshman RM (2006). „Dysregulation of tau phosphorylation is a hypothesized point of convergence in the pathogenesis of alzheimer's disease, frontotemporal dementia and schizophrenia with therapeutic implications”. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 30 (8): 1369—80. PMID 16793187. S2CID 6848053. doi:10.1016/j.pnpbp.2006.04.007.
Williams DR (2006). „Tauopathies: classification and clinical update on neurodegenerative diseases associated with microtubule-associated protein tau”. Intern Med J. 36 (10): 652—60. PMID 16958643. S2CID 19357113. doi:10.1111/j.1445-5994.2006.01153.x.
Pittman AM, Fung HC, de Silva R (2006). „Untangling the tau gene association with neurodegenerative disorders”. Hum. Mol. Genet. 15. 15 Spec No 2 (Review Issue 2): R188—95. PMID 16987883. doi:10.1093/hmg/ddl190.
Roder HM, Hutton ML (2007). „Microtubule-associated protein tau as a therapeutic target in neurodegenerative disease”. Expert Opin. Ther. Targets. 11 (4): 435—42. PMID 17373874. S2CID 36430988. doi:10.1517/14728222.11.4.435.
van Swieten J, Spillantini MG (2007). „Hereditary frontotemporal dementia caused by Tau gene mutations”. Brain Pathol. 17 (1): 63—73. PMC 8095608 . PMID 17493040. doi:10.1111/j.1750-3639.2007.00052.x.
Caffrey TM, Wade-Martins R (2007). „Functional MAPT haplotypes: bridging the gap between genotype and neuropathology”. Neurobiol. Dis. 27 (1): 1—10. PMC 2801069 . PMID 17555970. doi:10.1016/j.nbd.2007.04.006.
Delacourte A (2005). „Tauopathies: recent insights into old diseases”. Folia Neuropathol. 43 (4): 244—57. PMID 16416389.
Hirokawa N, Shiomura Y, Okabe S (октобар 1988). „Tau proteins: the molecular structure and mode of binding on microtubules”. J. Cell Biol. 107 (4): 1449—59. PMC 2115262 . PMID 3139677. doi:10.1083/jcb.107.4.1449.