Vitamin K

Vitamin K₁ (filokinon). Obe obliki vitamina vsebujeta v strukturi naftokinonski obroč, na katerega je pripeta alifatska veriga.

Vitamin K₂ (menakinon). V menakinonu je stranska veriga sestavljena iz različnega števila nenasičenih izoprenoidnih enot.

Vitamin K je v maščobah topni vitamin, ki je pomemben za posttranslacijske modifikacije določenih proteinov, predvsem vpliva na koagulacijo krvi. V naravi je prisoten v dveh oblikah- vitamin K₁- filokinon (največ ga je v solati, špinači, cvetači, brokoliju, ohrovtu, zelju, soji in jetrih, nekaj pa tudi v sojinem in olivnem olju) in vitamin K₂- menakinon (nahaja se v živalskih maščobah, v organizmu pa ga proizvajajo črevesne bakterije).^[1] Poleg teh dveh poznamo še sintetične oblike, ki imajo oznake od K₃ do K₇. Od teh je najaktivnejši vitamin K₃ oziroma menadion, ki se v organizmu pretvori v obliko K₂. Vsi so derivati 2-metil-1,4-naftokinona.^[2]

Kemijska struktura

Vse oblike vitamina K vsebujejo metiliran naftokinonski obroč, razlikujejo pa se v alifatskih stranskih verigah na mestu 3. Filokinon (znan kot vitamin K₁) vsebuje v stranski verigi 4 izoprenoidne ostanke, eden od teh je nenasičen. Menakinon (vitamin K₂) ima stransko verigo sestavljeno z različnim številom nenasičenih izoprenoidnih ostankov. Splošno jih poimenujemo kot MK-n, kjer nam n pove število izoprenoidnih enot.

Sprejeto je bilo dejstvo, da je naftokinonski obroč funkcionalna skupina, ki je pomembna za vezavo na receptor, zato je mehanizem delovanja podoben za vse oblike vitamina K, ne glede na alifatsko stransko verigo. Vzrok za raznolikost med oblikami vitamina K pa najdemo v različni lipofilnosti stranskih verig ter v tem v kateri hrani se nahajajo. Bistvene razlike so povezane s črevesno absorpcijo, prenašanjem, razporeditvijo po tkivu in biološko vlogo.

Fiziologija

Vitamin K je vključen v karboksilacijo 9 - 12 ostankov glutaminske kisline (v proteinih) in tvori gama-karboksi ostanke glutamata, imenovane Gla-ostanki. Preoblikovani ostanki pogosto (a ne vedno) ležijo znotraj specifičnih proteinskih domen, imenovanih Gla domene. Gla ostanki so po navadi vključeni v vezavo kalcija in so bistveni za biološko aktivnost Gla-proteinov.^[3] (Dodatna referenca: Suttie JW. Vitami K-dependent carboxylation of gluatmyl residues in proteins. Biofactors 1988;1:55-60.)

Odkritih je bilo 14 humanih proteinov z Gla domenami. Vsi pa igrajo pomembno vlogo v regulaciji treh fizioloških procesov:

• koagulacija: protrombin (faktor II), faktorji VII, IX, X, protein C, protein S in protein Z.^[4]
• kostna presnova: osteokalcin, imenovan tudi kostni Gla-protein (BGP) in matriks Gla-protein (MGP).^[5]
• žilna biologija ^[6]

Vitamin K se nalaga v maščobnih tkivih organizma kot ostali v maščobah topni vitamini (A, D, E) in v jetrih.

Priporočeni odmerki

FDA v Združenih državah Amerike so objavile priporočene dnevne odmerke (RDA) za vitamin K.

Priporočeni dnevni odmerki vitamina K:

Otroci:

• dojenček - 6 mesecev: 2 µg/dan
• dojenček 7 - 12 mesecev: 2,5 µg/dan
• otrok 1 - 3 let: 30 µg/dan
• otrok 4 - 8 let: 55 µg/dan
• otrok 9 - 13 let: 60 µg/dan
• mladostnik 14 - 18 let: 75 µg/dan

Novorojenčku ob rojstvu injicirajo vitamin K.

Odrasli:

• moški 19 let in starejši: 120 µg/dan
• ženske 19 let in starejše: 90 µg/dan
• nosečnice in doječe matere 90 µg/dan ^[7]

Toksičnost

Toksični učinki tega vitamina so zelo redki in so izključno posledica predoziranja ali preobčutljivosti na obliko K₃. Do teh reakcij lahko prihaja pri novorojenčkih ali nedonošenčkih, katerim se aplicira višje koncentracije oziroma so preobčutljivi na vitamin K₃ potreben za preprečitev hemoragična obolenja.

Pri otrocih, ki so jim intravensko aplicirali 5-25 µg/dan vodotopnih analogov menadiona, so pogosto opazili hemolitično anemijo, hiperbilirubinemijo in ikterus. Toksični efekti visokih doz menadiona naj nebi bili posledica aktivnosti vitamina K, ampak bi naj bili stranski učinek nefizioloških oblik preparatov. Menadion reducira reven glutationa v krvi in interagira z redoks sistemom v eritrocitu, to pa ima za posledico methemoglobinemijo in destabilizacijo eritrocita, kar na koncu vodi v hemolizo. Ta proces pa vodi tudi v hiperbilirubinemijo in ikterus. Citotoksičen efekt menadiona je opisan kot rezultat enoelektronske reakcije v semikinonski radikal. To redukcijo katalizirajo številni flavoproteini. Nadaljnjo se semikinonski radikal v prisotnosti kisika reoksidira v kinon, tvori pa se tudi superoksidni anion, temu pa sledijo verižne citotoksične reakcije. Filokinon (K₁) velja za netoksičnega. Kljub vsemu je znanih nekaj stranskih učinkov, kot je reakcija na koži na mestu vboda, alergijske reakcije, hipertenzija in bolečine v srcu po intravenski aplikaciji.^[8]

Interakcije z zdravili

Antibiotiki: Antibiotiki, predvsem iz razreda cefalosporinov, vplivajo na absorpcijo vitamina K v telo. Pri daljši uporabi antibiotikov (več kot 10 dni) lahko že opazimo znake hipovitaminoze vitamina K, saj zdravilo ne uniči le škodljivih bakterij pač pa tudi koristne bakterije, ki sintetizirajo melakinon.

Fenitoin: Fenitoin ovira sposobnost telesa, da porablja vitamin K. Jemanje antikonvulzivov (kot je fenitoin) v času nosečnosti in dojenja lahko škodljivo vpliva na vitamin K pri novorojenčkih.

Varfarin - antikoagulanti: Varfarin se veže na mesto, kamor bi se moral vitamin K in s tem prepreči strjevanje krvi. Večje koncentracije vitamina zmanjšujejo učinke redčenja krvi, ki ga dosežemo z varfarinom. Pacient, ki jemlje to zdravilo, ne sme jesti živil bogatih z vitaminom K oziroma prehranskih dopolnil z dodatkom tega vitamina.

Zdravila, ki preprečujejo absorpcijo maščob: primera: Orlistat - pripravek za hujšanje in Olestra - to snov dodajajo nekaterim prehranskim izdelkom, ki preprečujejo absorpcijo maščob in s tem zmanjšajo tudi absorpcijo v maščobah topnih vitaminov (A, D, E, K). FDA zato sedaj priporoča, da se živilom, ki vsebujejo Olestro, dodajajo v maščobah topne vitamine (dodatek vitamina K pa vpliva na jemanje varfarina - potrebna pozornost na take izdelke). Zdravniki pogosto predpišejo dodatek multavitaminskih preparatov med jemanjem Orlistata.

Adsorbenti žolčnih kislin: ta zdravila se uporabljajo za zniževanje holesterola, zmanjšujejo absorpcijo prehranskih maščob in s tem tudi zmanjšajo absorpcijo v maščobi topnih vitaminov. Ob jemanju teh zdravil priporočljiv dodatek vitamina K.^[7]

Salicilati, Barbiturati: mehanizem delovanja ni poznan, je pa pri daljši uporabi priporočljiv dodatek vitamina K.

Viri

Filokinon (vitamin K₁) je glavna oblika vitamina K v hrani. Največ ga je v zeleni solati, špinači, cvetači, brokoliju, ohrovtu, zelju, kiviju, avokadu, soji in jetrih, nekaj pa tudi v sojinem in olivnem olju ter v olju oljne ogrščice.^[9] Hidrogenacija rastlinskih olj lahko zmanjša absorpcijo vitamina K iz črevesja.^[10]

Menakinon-4 in menakinon-7 (vitamin K₂) se nahaja v mesu, jajcih, mleku in mlečnih izdelkih.^[11] MK-4 se sintetizira v živalskih tkivih, ostalo (večinoma MK-7) pa sintetizirajo bakterije med fermentacijo.^[12]

živilo	vsebnost (µg / 100g)
jabolka | manj kot 5
šparglji | 21
fižol | 22
100
100
100
15
150
4 - 5
grah | 19
krompir | 20
190
240
80
37
200

^[13]

Pomanjkanje

Večina diet ne izključuje vitamina K in zato je njegovo primarno pomanjkanje redko pri zdravih osebah. Povečano tveganje pomanjkanja za tem vitaminom je pri novorojenčkih in pri posameznikih, ki trpijo zaradi poškodbe ali bolezni ledvic (alkoholiki) bodisi imajo cistično fibrozo, celiakijo, vnetje črevesja ali pa so pred kratkim prestali operacijo abdomna.

Osebe, ki trpijo za sekundarnim pomanjkanjem vitamina K, so bulimične osebe, ki se držijo strogih diet ali pacienti, ki jemljejo antikoagulante. S pomanjkanjem vitamina K pa so povezana tudi ostala zdravila kot so salicilati, barbiturati in cefamandol, čeprav je mehanizem delovanja še nepoznan. Salicilati ne inhibirajo vitamina K₂ zato lahko menakinonska dopolnila ublažijo kronično pomanjkanje vitamina K povzročeno zaradi dolgotrajne uporabe aspirinov. Pri pomanjkanju vitamina K pa ni razlike med spoloma, moškega in žensko prizadene enako. Simptomi so anemije, modrice, krvavitve dlesni in iz nosu, močne menstrualne krvavitve, lahko pa pomanjkanje privede do koagulopatije.^[14]

Osteoporoza^[15][16] in koronarne srčne bolezni^[17][18] so močno povezane z nizko vsebnostjo menakinona (vitamina K₂).

Biokemija

Odkritje

Leta 1929 je danski znanstvenik Henrik Dam raziskoval vlogo holesterola. Piščance je hranil s hrano brez holesterola.^[19] Po nekaj tednih so začeli krvaveti in tega ni mogel popraviti z dodajanjem prečiščenega holesterola v dieto. Pokazalo se je, da je bila iz hrane izločena poleg holesterola še neka druga spojina, ki jo je poimenoval koagulacijski vitamin. Od tod tudi ime vitaminu K (iz nemške besede Koagulationsvitamin). Edward Adelbert Doisy je izoliral in določil strukturo vitaminu K.^[20] Leta 1943 sta Dam in Doisy prejela Nobelovo nagrado za medicino za njuno delo na vitaminu K₁ in K₂.

Točna funkcija vitamina K je bila odkrita 1974, ko so v treh laboratorijih (Stenflo et al.^[21], Nelsestuen et al.^[22], and Magnusson et al.^[23]) izolirali od vitamina K odvisen koagulacijski faktor protrombin (faktor II) iz krav, ki so prejele visoke doze antagonista vitamina K - varfarin. V kravah, ki so prejele varfarin, je bila oblika protrombina, ki je vsebovala 10 glutaminskih ostankov okoli aminskega centra tega proteina. Pri kontrolni skupini krav pa so odkrili 10 neobičajnih ostankov, ki so bili kemično identificirani kot gama-karboksiglutamat (Gla). Dodatna karboksi skupina v Gla je dokazala, da igra vitamin K pomembno vlogo v karboksilaciji Glu v Gla.

Delovanje

Glavna naloga vitamina K v celici je pretvorba glutamata (v proteinih) v gama-karboksiglutamat (Gla).

V celici se oksidirana oblika vitamina K pretvarja v reducirano obliko (vitamin K hidrokinon) s pomočjo encima vitamin K epoksid reduktaza (VKOR)^[24], ki je kofaktor encima gama- glutamil karbiksilaze (GGCX).^[25][26] Slednji pretvarja Glu v Gla. Reakcija karboksilacije je uspešna v primeru, če encim karboksilaza istočasno oksidira vitamin K hidrokinon do vitamina K epoksid. Torej reakciji karboksilacije in epoksidacije potečeta naenkrat. Vitamin K epoksid reduktaza pretvori vitamin K epoksid do vitamina K. Reakcije potekajo v ciklu^[27], kar je tudi eden izmed razlogov, da imamo redko kdaj pomanjkanje vitamina K, ker se le-ta nenehno obnavlja v naših celicah.

Varfarin in ostali kumarini preprečijo delovanje encima vitamin K epoksid reduktaze.^[28] Varfarin tako preprečuje aktivacijo od vitamina K odvisnih faktorjev strjevanja krvi, s tem pa zavira nastajanje krvnih strdkov in zmanjšuje tveganje za možganski ali srčni infarkt. Varfarin je znan po svoji ozki terapevtski širini ter po velikih razlikah v višini dnevnega odmerka med bolniki. Če bolnik jemlje previsoke odmerke varfarina, se lahko pojavijo hude krvavitve, ob prenizkem odmerku varfarina pa ni zaščitnega učinka pred trombozo.

Delovanje v bakterijah

Veliko bakterij, kot je primer Echerichia coli v debelem črevesju, sintetizira vitamin K₂ (menakinon)^[29], ne pa tudi vitamina K₁ (filokinon).

V procesu anaerobne respiracije^[30] menakinon v teh bakterijah prenese 2 elektrona med dvema različnima majhnima molekulama. Majhne molekule z odvečnimi elektroni, imenovane tudi elektron donorji (laktat, formiat ali NADH), s pomočjo encima podajo 2 elektrona menakinonu. Ta pa nato s pomočjo drugega encima poda ista elektrona primernemu oksidantu, imenovanemu elektron akceptor. To sta fumarat ali nitrat, ki se po sprejetju elektronov pretvorita v sukcinat ali nitrit, pri slednjem nastaja še voda. Pri nekaterih od teh reakcij nastaja vir celične energije ATP podobno kot pri evkariontski celični aerobni respiraciji. Razlika je, da končni elektron akceptor ni molekularni kisik (ta sprejme 4 elektrone od elektron donorja NADH in se pretvori v vodo) ampak fumarat ali nitrat.

Escherichia coli lahko izvede aerobno respiracijo in tudi menakinonsko posredovano anaerobno respiracijo.

Injekcije vitamina K pri novorojenčkih

Novorojenčki imajo nižje vrednosti faktorjev strjevanja krvi (dosežejo 30 do 60% odraslih vrednosti). To je posledica zmanjšane sinteze prekurzorskih proteinov ali sterilnosti njihovih prebavil (še nimajo črevesnih bakterij), poleg tega pa vpliva na nizko raven vitamina K tudi majhen prehod vitamina skozi placento pred rojstvom. Materino mleko vsebuje le med 1 in 4 µg/l vitamina K₁, medtem ko mlečna formula lahko vsebuje do 100 µg/l. Koncentracije vitamina K₂ v materinem mleku pa so veliko nižje od koncentracij vitamina K₁.

Pri novorojenčkih lahko pride v prvem tednu po rojstvu do hemoragične bolezni - krvavitve zaradi pomanjkanja vitamina K (razširjenost 2-10 primerov na 100000 novorojenčkov).^[31] Še bolj pa so nagnjeni k tej bolezni nedonošenčki. Da bi se zmanjšal pojav hemoragične bolezni, se danes v nekaj urah po rojstvu aplicira vitamin K v obliki vitamina K₃. Najpogosteje se aplicira intramuskularno (0,5 – 1,0 mg menadiona - podatek za USA in Kanado), redkeje pa se poslužujemo peroralne aplikacije (2,0 mg menadiona - podatek za USA in Kanado)^[32], ker večina novorojenčkov prve ure po rojstvu bljuva plodovnico in s tem bi izbljuvali tudi vitamin K.

Prehranska dopolnila z vitaminom K in vpliv na kosti

Obstajajo fiziološki dokazi in dokazi, ki temeljijo na opazovanju, da igra vitamin K pomembno vlogo pri izgradnji kosti in vzdrževanju kostne gostote. Vendar so se prehranska dopolnila z vitaminom K izkazala za neučinkovita pri odložitvi pojava osteoporoze.

Biofizikalne študije navajajo, da vitamin K spodbuja procese izgradnje kosti (vpliv na osteoblaste) in upočasnuje osteoklastične procese. Nekatere študije so dokazale, da antagonisti vitamina K (antikoagulanti) vodijo do zgodnejše kalcifikacije epifize in epifizne linije pri miših in drugih živalih ter zmanjšajo izgradnjo kosti. To je posledica napake v osteokalcinu in matriksnem gla proteinu, njuna glavna naloga je preprečitev kalcifikacije kosti in hrustanca. Vitamin K pa je pomemben v procesu karboksilacije glutaminske kisline do gama-karboksiglutaminske kisline, ki je nujna za njuno normalno delovanje.^[33][34]

Opazovalna študija iz leta 1998 »Nurses Health Study« je razložila obratnosorazmerno povezavo med vitaminom K in zlomom kolka. Ženske, ki so vzele 110 µg vitamina K na dan in so zaužile zeleno solato enkrat ali večkrat na dan so imele manjšo možnost za zlom kolkov kot ženske, ki so zaužile zeleno solato enkrat ali manjkrat na teden. Poleg tega pa naj bi veliki vnosi vitamina D in nizki vnosi vitamina K predstavljali večje tveganje za zlom kolkov.^[34][35]

Velika randomizirana placebo kontrolirana študija je preučevala vpliv prehranskih dopolnil z vitaminom K pri ženskah po postmenopavzi z osteopenijo. Kljub velikim dozam vitamina K niso dokazali razlik v kostni gostoti med skupino, ki je jemala vitamin K in placebo skupino.^[36]

Vitamin K in Alzheimerjeva bolezen

Raziskave o antioksidativnih lastnostih vitamina K so pokazale, da je pri potovanju APOE4 gena znižana koncentracija vitamina K in nedavne študije navajajo njegovo zmožnost inhibiranja propada živčnih celic zaradi oksidativnega stresa. Znanstveniki domnevajo, da lahko vitamin K zmanjša nevronske poškodbe in da naj bi prehranska dopolnila imela koristi pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Vendar je na tem področju potrebnih še več raziskav.^[37]

Topikalna uporaba vitamina K

Vitamin K lahko uporabljamo topikalno, po navadi v obliki 5% kreme za zmanjševanje postoperativnih modric po kozmetičnih operacijah ali injekcijah, pri popokanih kapilarah (mrežaste vene), za zdravljenje Rosacea, za pomoč pri hiperpigmentaciji in temnimi podočnjaki.

Vitamin K in rak

Med japonsko raziskavo preučevanja vloge vitamina K₂ pri preprečevanju izgube kostne mase pri ženskah z jetrno boleznijo so zasledili nov možen učinek rastlinske hranilne snovi. Dvoletna študija je zajemala 21 žensk z virusno cirozo jeter in ženske, ki so jemale prehranska dopolnila z vitaminom K so imele kar 90% manj možnosti za nastanek raka na jetrih.^[38][39] Nemška študija, zasnovana na moških z rakom na prostati, pa je odkrila obratno sorazmerje med porabo vitamina K₂ in napredovanjem raka na prostati.^[40]

Potrebne bodo še dodatne študije na tem področju.

Vitamin K kot protistrup pri zastrupitvah z 4-hidroksikumarinskimi zdravili

4-hidroksikumarini delujejo kot antagonist vitaminu K zaradi česar je v jetrih zavrta sinteza koagulacijskih faktorjev ll (protrombin), Vll, lX in X. Stopnjo antikoagulacije merimo z določanjem protrombinskega časa, ki ga navadno izražamo kot “International normalized ratio” (INR- normalna vrednost: 0,8-1,2). Razen pri prostetičnih srčnih zaklopkah naj bi pri večini stanj, kjer je potrebno kronično antikoagulacijsko zdravljenje, INR znašal med 2 in 3. Po prenehanju jemanja 4-hidroksikumarina se INR po navadi normalizira v 3 dneh. Če je potrebno učinek 4-hidroksikumarina prekiniti hitreje, se poslužujemo intravenskih ali intramuskularnih injekcij vitamina K. V primeru hude krvavitve in potrebe po takojšnji normalizaciji koagulacije je potrebna sveža zmrznjena plazma.

Reference

1. Bowen, R. »Large Intestine«. Colostate. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 17. novembra 2011. Pridobljeno 1. junija 2009.
2. »Vitamin K«. Pridobljeno 26. maja 2009.
3. Furie B.; Bouchard B.A.; Furie B.C. (15. marec 1999). »Vitamin K-dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid«. Blood. 93 (6): 1798–808. PMID 10068650.
4. Mann KG (1999). »Biochemistry and physiology of blood coagulation«. Thromb. Haemost. 82 (2): 165–74. PMID 10605701. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 2. januarja 2009. Pridobljeno 28. decembra 2010.
5. Price PA (1988). »Role of vitamin-K-dependent proteins in bone metabolism«. Annu. Rev. Nutr. 8: 565–83. doi:10.1146/annurev.nu.08.070188.003025. PMID 3060178.
6. Berkner KL; Runge KW (2004). »The physiology of vitamin K nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis«. J. Thromb. Haemost. 2 (12): 2118–32. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.00968.x. PMID 15613016.^{[mrtva povezava]}
7. »Vitamin K-University of Maryland Medical Center«. Pridobljeno 18. junija 2009.
8. »Hipervitaminoza«.
9. Nutrition Facts and Information for Parsley, raw
10. Nutrition facts, calories in food, labels, nutritional information and analysis – NutritionData.com
11. Elder SJ; Haytowitz DB; Howe J; Peterson JW; Booth SL (Januar 2006). »Vitamin k contents of meat, dairy, and fast food in the u.s. Diet«. J. Agric. Food Chem. 54 (2): 463–7. doi:10.1021/jf052400h. PMID 16417305.
12. »On the Trail of the Elusive X-Factor: Vitamin K2 Revealed«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 16. decembra 2009.
13. »Vitamin K-Cenim se«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 18. septembra 2010. Pridobljeno 28. decembra 2010.
14. »Micronutrient Data Centre: Vitamin K«.
15. Ikeda; Iki, M; Morita, A; Kajita, E; Kagamimori, S; Kagawa, Y; Yoneshima, H (2006). »Intake of fermented soybeans, natto, is associated with reduced bone loss in postmenopausal women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study«. The Journal of nutrition. 136 (5): 1323–8. PMID 16614424.
16. Katsuyama; Ideguchi, S; Fukunaga, M; Saijoh, K; Sunami, S (2002). »Usual dietary intake of fermented soybeans (Natto) is associated with bone mineral density in premenopausal women«. Journal of nutritional science and vitaminology. 48 (3): 207–15. PMID 12350079.
17. Sano; Fujita, H; Morita, I; Uematsu, H; Murota, S (1999). »Vitamin K2 (menatetrenone) induces iNOS in bovine vascular smooth muscle cells: no relationship between nitric oxide production and gamma-carboxylation«. Journal of nutritional science and vitaminology. 45 (6): 711–23. PMID 10737225.
18. http://www.npicenter.com/anm/templates/newsATemp.aspx?articleid=23259
19. Dam, H. (1935). »The Antihæmorrhagic Vitamin of the Chick.: Occurrence And Chemical Nature«. Nature. 135 (3417): 652–653. doi:10.1038/135652b0.
20. MacCorquodale, D. W.; Binkley, S. B.; Thayer, S. A.; Doisy, E. A. (1939). »On the constitution of Vitamin K1«. Journal of the American Chemical Society. 61: 1928–1929. doi:10.1021/ja01876a510.
21. Stenflo J; Fernlund P; Egan W; Roepstorff P (Julij 1974). »Vitamin K dependent modifications of glutamic acid residues in prothrombin«. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 71 (7): 2730–3. doi:10.1073/pnas.71.7.2730. PMC 388542. PMID 4528109.
22. Nelsestuen GL; Zytkovicz TH; Howard JB (Oktober 1974). »The mode of action of vitamin K. Identification of gamma-carboxyglutamic acid as a component of prothrombin«. J. Biol. Chem. 249 (19): 6347–50. PMID 4214105. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 19. septembra 2019. Pridobljeno 28. decembra 2010.
23. Magnusson S; Sottrup-Jensen L; Petersen TE; Morris HR; Dell A (Avgust 1974). »Primary structure of the vitamin K-dependent part of prothrombin«. FEBS Lett. 44 (2): 189–93. doi:10.1016/0014-5793(74)80723-4. PMID 4472513.
24. Oldenburg J; Bevans CG; Müller CR; Watzka M (2006). »Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle«. Antioxid. Redox Signal. 8 (3–4): 347–53. doi:10.1089/ars.2006.8.347. PMID 16677080.
25. Suttie JW (1985). »Vitamin K-dependent carboxylase«. Annu. Rev. Biochem. 54: 459–77. doi:10.1146/annurev.bi.54.070185.002331. PMID 3896125.
26. Presnell SR; Stafford DW (Junij 2002). »The vitamin K-dependent carboxylase«. Thromb. Haemost. 87 (6): 937–46. PMID 12083499.
27. Stafford DW (Avgust 2005). »The vitamin K cycle«. J. Thromb. Haemost. 3 (8): 1873–8. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01419.x. PMID 16102054.
28. Whitlon DS; Sadowski JA; Suttie JW (april 1978). »Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition«. Biochemistry. 17 (8): 1371–7. doi:10.1021/bi00601a003. PMID 646989.
29. Bentley R; Meganathan R (september 1982). »Biosynthesis of vitamin K (menaquinone) in bacteria«. Microbiol. Rev. 46 (3): 241–80. PMC 281544. PMID 6127606.
30. Haddock BA; Jones CW (Marec 1977). »Bacterial respiration«. Bacteriol Rev. 41 (1): 47–99. PMC 413996. PMID 140652.
31. Shearer MJ (Januar 1995). »Vitamin K«. The Lancet. 345 (8944): 229–34. doi:10.1016/S0140-6736(95)90227-9. PMID 7823718.
32. Institute of Medicine (2001). »DIETARY REFERENCE INTAKES FOR Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc«: 162–196.
33. Drenckhahn, D. & Kugler, P (2003), "Knochengewebe". In Benninhoff & D. Drenhahn, Anatomie Band 1:147. Munich, Germany: Urban & Fisher
34. Dr. Susan E. Brown, PhD. »Key vitamins for bone health — vitamins K1 and K2«. womentowomen.com. Pridobljeno 11. avgusta 2010.
35. Kanai, T (1997). »Serum vitamin K level and bone mineral density in post-menopausal women«. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 56: 25. doi:10.1016/S0020-7292(96)02790-7.
36. Cheung, AM; Weber, P; Willett, WC; Rockett, H; Booth, SL; Colditz, GA; Hu, H; Vieth, R; Thompson, L (2008). »Vitamin K supplementation in postmenopausal women with osteopenia (ECKO trial): a randomized controlled trial«. PLoS Med. 5 (10): e196. doi:10.1371/journal.pmed.0050196. PMC 2566998. PMID 18922041.
37. Allison (2001). »The possible role of vitamin K deficiency in the pathogenesis of Alzheimer's disease and in augmenting brain damage associated with cardiovascular disease«. Medical hypotheses. 57 (2): 151–5. doi:10.1054/mehy.2001.1307. PMID 11461163.
38. "Vitamin K Found to Protect Against Liver Cancer"
39. Saxena SP; Israels ED; Israels LG (2001). »Novel vitamin K-dependent pathways regulating cell survival«. Apoptosis. 6 (1–2): 57–68. doi:10.1023/A:1009624111275. PMID 11321042.
40. Nimptsch K; Rohrmann S; Linseisen J (april 2008). »Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. (EPIC-Heidelberg)«. Am. J. Clin. Nutr. 87 (4): 985–92. PMID 18400723.

Zunanje povezave

• Vitamin K: Another Reason to Eat Your Greens Arhivirano 2009-10-18 na Wayback Machine.
• Vitamin K: Signs of Deficiency Arhivirano 2013-09-18 na Wayback Machine.