Nikotin

Nikotin
Klinični podatki
Zasvojljivostsrednja do visoka
Način uporabekajenje tobaka, njuhanje tobaka, žvečenje nikotinskih žvečilk ...
Oznaka ATC
Farmakokinetični podatki
Razpolovni čas2 h
Identifikatorji
  • (S)-3-(1-metil-2-pirolidinil)piridin
Številka CAS
PubChem CID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.177 Uredite to na Wikipodatkih
Kemični in fizikalni podatki
FormulaC10H14N2
Mol. masa162.26 g/mol
Gostota1.01 g/cm3
Tališče-79 °C
Vrelišče247 °C

Nikotín je tekoči alkaloid, ki se nahaja v rastlinah iz družine razhudnikovk, zlasti v različnih vrstah tobaka in v koki, v manjših količinah pa tudi v paradižniku, krompirju, jajčevcih in papriki. Pri tobakovcu predstavlja nikotin 0,6–3 % mase posušene rastline.[1] Biosinteza poteka v koreninah tobakovca in se skladišči v listih. Pri rastlinah ima vlogo obrambe pred rastlinojedci. Nikotin je nevrotoksin in je bil zaradi svojih lastnosti v preteklosti v uporabi kot insekticid. Danes se v te namene še vedno uporabljajo njegovi derivati.

V nizkih koncentracijah nikotin deluje pri sesalcih stimulativno, kar je eden od glavnih razlogov razvoja zasvojenosti pri kajenju tobaka. Vsebnost nikotina v cigaretah se je z leti počasi povečala. Ena izmed raziskav dokazuje, da je v letih med 1998 in 2005 bilo povprečno povečanje za 1,6 %.

Zgodovina in ime

Nikotin je poimenovan po navadnem tobaku (lat. Nicotiana tabacum). Ime je dobil po francoskem veleposlaniku na Portugalskem Jeanu Nicotu, ki je rastlino in njena semena poslal leta 1560 iz Brazilije v Pariz. Nikotin sta iz tobakovca prva izolirala nemška kemika Posselt in Reimann leta 1828. Kemično molekulsko formulo je prvi zapisal Melsens leta 1843, leta 1893 pa so nikotin prvič sintetizirali.

Kemične lastnosti

Nikotin je higroskopna oljnata tekočina z bazičnimi lastnostmi, ki se lahko meša z vodo in zlahka prodira skozi kožo.

Optične dejavnosti

Nikotin je optično aktiven. Ima dve enantiomerski obliki. Oblika, ki se nahaja v naravi, rotira v levo [a]D= - 166,4°. Oblika nikotina, ki rotira v desno (+), ima le polovico fiziološke aktivnosti (-) nikotina, v primeru da je potrebna večja doza (+) - nikotina, da se dosežejo enaki efekti.[2] Soli (+) - nikotina običajno rotirajo v desno.

Farmakologija

Farmakokinetika

Cigaretni ogorek v pepelniku

Neželeni učinki nikotina. Po vstopu nikotina v organizem, se ta zelo hitro porazdeli po sistemskem krvnem obtoku in lahko prehaja krvno-možgansko pregrado. Po inhalaciji, na primer s cigaretnim dimom, nikotin doseže možgane po sedmih sekundah. Razpolovna doba nikotina je okoli dve uri.[3]

Količina nikotina, ki se absorbira iz vdihanega cigaretnega dima, je odvisna od količine nikotina v tobaku in od cigaretnega filtra. Pri njuhanju ali žvečenju tobaka se absorbirajo večje količine nikotina.

Presnova nikotina poteka zlasti v jetrih s citokromi P450, predvsem z izoobliko CYP2A6. Poglavitni presnovek nikotina je kotinin.

Drugi presnovki so nikotin N-oksid, nornikotin, nikotin izometonijev ion, 2-hidroksinikotin in nikotina glukuronid.[4] V določenih okoliščinah se lahko uporabijo druge snovi, ki se oblikujejo kot miosmin.[5]

Načini odkrivanja

Medicinsko odkrivanje

Nikotin se lahko nahaja v krvi, plazmi ali urinu. Pri zaposlovanju in zdravstvenem zavarovanju (zdravstveni presojevalci, zavarovalnice), so pogosta merjenja koncentracije nikotina v slini in urinu. Natančna razlaga rezultatov je pomembna, ker pasivna izpostavljenost tobačnem dimu povzroči kopičenje nikotina, ki mu sledi pojav njegovih presnovkov v telesnih tekočinah.[6][7]

Farmakodinamika

Nikotin deluje na nikotinske holinergične receptorje, posebej na nikotinske receptorje ganglijskega tipa ter na en nikotinski receptor CNS-a. Prvi je prisoten v nadledvičnem podaljšku, drugi pa je prisoten v centralnem živčnem sistemu (CNS). V majhnih koncentracijah, nikotin poveča aktivnost teh receptorjev. Preko določenih posrednih mehanizmov ima nikotin tudi efekte na razne druge nevrotransmiterje.

Znotraj centralnega živčnega sistema

Z vezavo na nikotinsko-acetilholinske receptorje, nikotin poveča nivo nekaterih nevrotransmitorjev. Deluje na določene nastavitve njihovega delovanja. Obstaja mnenje, da je povečanje nivoja dopamina v možganskih centrih za nadgradnjo odgovorno za evforična in sproščena stanja. Samo ena različna aminokislina med možganskim in mišičnih acetilholinskih receptorja razlaga, zakaj se nikotin aktivira v centralnem živčnem sistemu, ne pa v skeletnih mišicah. Ta bi povzročila takojšnjo smrt. Zaradi tega je nikotinska odvisnost biološko nenavadna.[8] Tobačni dim vsebuje inhibitorje (zaviralce) monoaminooksidaze, alkaloide harman, norharman,[9] anabasin, anatabin in nornikotin. Te spojine pri kadilcih bistveno zmanjšajo aktivnost monoaminske oksidaze (MAO). Encimi monoaminoksidaze uničujejo monoaminske nevrotransmiterje kot dopain, norepinefrina in serotonina.

Simpatični živčni sistem

Nikotin aktivira tudi simpatično živčevje,[10] in sicer preko živčevja v nadledvičnem delu hrbtenjače (drugo ime za hrbtenjačo je medula), kjer spodbudi izločanje adrenalina. Acetilholin, ki se sprošča iz simpatičnih živčnih vlaken, namreč vpliva na nikotinske acetilholinske receptorje, kar povzroča izločanje adrenalina oziroma adrenalina (in nerepinefrina) v krvni obtok. Nikotin ima poleg tega vpliv tudi na tkiva, ki vsebujejo melanin, saj je zaradi svoje predhodne funkcije v sintezi melanina podoben oziroma soroden tkivom melanina. Omenjena trditev je bila potrjena tudi z dejstvom, da je večja odvisnost od nikotina prisotna pri ljudeh temnejše polti.[11]

Nadledvični del hrbtenjače (ali medula)

Zaradi povezanosti z nikotinskimi receptorji tipa ganglion v nadledvičnem delu hrbtenjače, nikotin povečuje pretok adrenalina (oziroma epinefrina), stimulativnega hormona in nevrotransmiterja. Povezava s temi receptorji povzroča celično depolarizacijo in dotok kalcija skozi neprevodne kalcijeve kanale. Kalcij sproži eksocitozo kromafinskih zrnc, kar nadalje vodi do sproščanja adrenalina (in norepinefrina) v krvni obtok. Večja količina adrenalina vodi do povečanega srčnega utripa, povečanega krvnega tlaka, pospešenega dihanja v višje ravni glukoze v krvi [12] Razpolovna doba nikotina, naravnega produkta tobaka, znaša od ene do dveh ur. Analiza razpolovne dobe nikotina je olajšana predvsem zaradi kotinina, aktivnega metabolita (ali presnovka) nikotina, ki v krvi ostane vse od 18 do 20 ur.

Psihoaktivni učinki

Mnenje o učinkih nikotina na spremembe v razpoloženju so različna, saj natančneje predstavlja tako poživilo, kot tudi sprostitev.([13] Učinek poživila se ustvarja zaradi izločanja glukoze in adrenalina, kar posledično povzroča stimulacijo. Uporabniki nikotina pa pogosto omenjajo tudi občutke sproščenosti, umirjenosti in zbranosti.[14] Kot vsako poživilo tudi nikotin redko privede do neprijetnih nevropsihiatričnih učinkov akatizije. Zaradi manjšega apetita in izboljšanega metabolizma (oziroma presnove), nekateri kadilci posledično zmanjšajo svojo težo.[15][16]

Z nikotinom bogata kri od pljuč do možganov pride v sedmih sekundah in takoj v tistem trenutku spodbudi izločanje številnih kemijskih substanc, vključno z acetilholinom, norepinefrinom, adrenalinom, dopaminom, avtokrinih agentov in beta endorfinov.[17] Izločanje nevrotransmiterjev in hormonov ima največ zaslug za učinke nikotina. Nikotin po nekaterih trditvah izboljša koncentracijo [18] in spomin, izboljšuje tudi pozornost, zmanjšuje občutek bolečine, zaradi endorfinov pa vpliva tudi na zmanjšanje občutka strahu. Nikotin poleg tega povečuje tudi pozitivne učinke dopamina [19] in izboljšuje občutljivost možganov za nagrajevanje.[20] Večina cigaret vsebuje od enega do treh miligramov nikotina [21] (v tobačnem dimu, ki ga inhaliramo).

Rezultati raziskav so pokazali, da kadilci, ki želijo doseči stimulatvni oziroma poživljajoč učinek, vpihujejo kratke in hitre vpihe, ki v krvi proizvajajo nizko stopnjo nikotina, kar stimulira nevrotransmiterje. Sprostijo se z dolgimi vdihi, ki privedejo do visoke stopnje nikotina v krvi, ki znižuje prehod živčnih impulzov, zaradi česar občutijo blag pomirjevalni učinek. Manjši odmerki nikotina močno povečajo delovanje norepinefrina in dopamina v možganih, kar povzroča zdravilni učinek. Pri višjih odmerkih nikotina je povečan učinek serotinina, povečane so tudi aktivnosti opiatov, ki vplivajo na pomirjevalni in protibolečinski učinek. Nikotin je, v primerjavi z ostalimi škodljivimi drogami, edinstven, prav zaradi njegovih tako poživljajočih kot tudi pomirjevalnih in protibolečinskih učinkov.

Nikotin sam po sebi še ne povzroča odvisnosti, v kolikor je brez primesi, vendar po stiku z zaviralcem monoaminooksidaze (MAOI), nikotin privede do znatne vedenjske preobčutljivosti, ki je eno izmed meril potencialne odvisnosti.[22] Učinek lahko primerjamo z učinki amfetaminov.

Nikotinske žvečilke navadno prodajajo v odmerkih po 2 mg ali 4 mg. Prav tako so na voljo nikotinski obliži, nikotinske pastile in elektronske sestavine, ki v tobaku ne posedujejo drugih sestavin.[23]

Odvisnost in odvajanje

Glavni članek: Kajenje tobaka.

Sodobne raziskave so pokazale, da nikotin negativno vpliva na možgane. Raziskave glede narave zasvojenosti kažejo, da nikotin aktivira mezolimbično pot ("sistem nagrajevanja") - vezje v možganih, ki uravnava občutek ugodja in evforije.[24] Dopamin je eden od ključnih nevrotransmitorjev, ki je aktivno vključen v možganih. S povečanjem ravni dopamina znotraj nagrajenih možganskih krogih nikotin deluje kemijsko z intenzivno lastnostjo zasvojenosti.

Toksikologija

Glavni članek: Vpliv kajenja tobaka na zdravje.

LD50 od nikotina je 50 mg/kg za podgane in 3 mg/kg za miši. 40–60 mg (0,5-1,0 mg/kg) je lahko smrtonosen odmerek za odraslega človeka.[25][26] Nikotin ima zato visoko toksičnost v primerjavi z mnogimi drugimi alkaloidi, kot je kokain, ki ima LD50 od 95,1 mg/kg če ga uporabljamo za miši. Malo verjetno je, da bi oseba samo s kajenjem dobila prevelik odmerek. Lahko pa pride do prevelikega odmerka v kombinaciji z nikotinskimi obliži ali nikotinsko žvečilko in cigaret ob istem času.[27] Velika koncentracija nikotina razlita na koži, lahko povzroči zastrupitev ali celo smrt, saj nikotin hitro prehaja preko kože v krvni obtok.[28]

Kancorogene rakotvorne lastnosti nikotina v samostojni obliki, ločene od tobačnega dima, niso objavljene na strani IARC (Mednarodna agencija za raziskovanje raka) in ne more biti uradno dodeljena v skupino kancerogenih (rakotvornih) substanc. Trenutno razpoložljive literature kažejo, da nikotin sam ne povzroča aktivni razvoj rakavih celic v zdravem tkivu, ter nima mutagenih lastnosti. Vendar pa so raziskave pokazale, da nikotin in povečana aktivnost holinergičnih dejavnosti, ki ovirano povzroča apoptoze, ki je eden od načinov, kako telo uničuje nezaželene celice (programirana celična smrt). Ker apoptoza pomaga odstraniti mutirane ali poškodovane celice, katere lahko s časoma postanejo rakaste, delovanje nikotina ustvari ugodnejše okolje za razvoj raka.[29] V eni izmed raziskav so nikotin dajali miši oboleli s tumorjem. Posledica tega pa je bila povečana velikost tumorja (dvojno povečanje), metastaze(devetkratno povečanje), in tumor ponovitve (trikratno povečanje).[29]

Na Danskem so opravili raziskavo na 77.000 nosečnic in ugotovili, da ženske, ki uporabljajo nikotinsko žvečilko in obliž v zgodnji fazi nosečnosti imajo povečano tveganje, da se otrok rodi z okvaro organa. Raziskava je tudi pokazala, da ženske v prvih dvajsetih tednih nosečnosti, ki konzumirajo nikotinsko nadomestilo imajo za 60 % večje tveganje, da se otrok rodi s prirojeno okvaro.

Urad za okolje 1. aprila, 1990 oceni nevarnost za zdravje (OEHHA) Kalifornijska agencija v Zakon o varstvu okolja (predlog zakona 65.) doda nikotin na seznam kemikalij, ki povzročajo strupe [30]

Bolezni obtočil

Nikotin ima zelo močan vpliv na žile po vsem telesu. Nikotin je stimulant, dviguje se krvni pritisk in je vazokonstriktor, zaradi česar srce težje črpa kri skozi zožene arterije. To povzroča, da telo sprosti svoje zaloge maščob in holesterola v kri.

Ni dokazano, a obstaja mnenje, da nikotin poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov s povečanjem aktivatorjev plazminogena inhibitor-1. Plazemske koncentracije fibrinogena so povišane pri kadilcih in se še poslabšajo med akutno KOPB. Prav tako je Factor XIII, ki stabilizira fibrin strdkov, se poveča pri kadilcih. Nobena od teh dveh učinkov ni pokazala, da jo je povzročil nikotin [31] od leta 2009 [posodobil].

Terapevtski nameni

Pri zdravljenju od nikotina je glavni terapevtski namen uporaba nikotina, da bi odpravili odvisnost od kajenja in zmanjševanje nevarnosti za zdravje. Z nadzorovanim nivojem nikotina, ki ga pacient prejme skozi obliže, žvečilke, elektronske cigarete ali v obliki pršila si prizadevamo, da se bo oseba odvadila od cigaret oziroma nikotina na splošno.

Vendar pa je v nekaterih primerih pri terapevtskem zdravljenju opaziti kajenje. Ti primeri so pogosto označeni kot Paradoksi za kadilce.[32] Čeprav se v večini primerov dejanski mehanizem razume le slabo ali pa sploh ne, je splošno prepričanje, da je glavni koristen ukrep zaradi uporabe nikotina, in da je uporaba nikotina brez kajenja lahko koristna, ne da bi bilo povečano tveganje za zdravje zaradi katrana in drugih sestavin ki so najdene v tobaku.

Nedavne raziskave kažejo, da kadilci manj pogosto potrebujejo, ponavljajoče se revaskularizacije po perkutno koronarno intervenciji (PCI)[32]. Pogosto se je pokazala nevarnost ulceroznega kolitisa, da je treba zmanjšati odvisnost od odmerka za vsakega kadilca posamezno. Učinek je, če se izloči posameznika, ki neha kaditi.[33][34] Verjetno je, da kajenje ovira razvoj Kopasijevega sarkoma pri bolnikih s HIV,[35].

Nikotin zmanjša možnost raka na dojkah pri ženskah, ki nosi zelo visoko tveganje gena BRCA,[36] preeclampsia,[37] in atopične motnje, kot so alergijske astme.[38] Verjetnost delovanja mehanizmov v teh primerih je nikotin, ki deluje kot protivnetno sredstvo, in se ne nanaša na vnetja povezana z bolezenskimi procesi, saj ima nikotin vazokonstrikcijske učinke.[39]

Za tobačni dim se je izkazalo, da vsebuje spojine, ki lahko zavrejo MAO. Monoaminooksidaze je odgovoren za razgradnjo dopamina v možganih. Ko je dopamin razdeljen po MAO-B, se oblikujejo nevrotoksični stranski proizvodi, verjetno prispevajo k Parkinsonovi in Alzheimerjevi bolezni.[40] Mnogo teh listin o Alzheimerjevi bolezni [41] in Parkinsonove bolezni [42] je bilo objavljenih. Nedavne raziskave niso našle nobene koristne povezave med kajenjem in Alzheimerjevo boleznijo, in v nekaterih primerih se kaže, da lahko dejansko povzroči zgodnejši začetek bolezni.[43][44][45] Vendar pa so raziskave pokazale, da nikotin odloži začetek Parkinsonove bolezni, raziskave vključujejo opice in človeka.[46] Vendar pa je raziskava pokazala, zaščitni učinek nikotina samo na nevrone aktivirane zaradi nikotina a7-nAChR in PI3K/Akt, ki zavira AIS.

Nedavne raziskave so pokazale, da se lahko nikotin uporablja za pomoč odraslim, ki trpijo zaradi epilepsije. Istih območjih, ki povzročajo napade v tej obliki epilepsije, dogovorni so za obdelavo nikotina v možganih.[47]

Raziskave kažejo povezavo med kajenjem in shizofrenijo, z ocenami skoraj 75% za delež shizofrenih bolnikov, ki kadijo. Čeprav je narava zdravljenja ostala nejasna, saj so pred kratkim trdili, da se poveča kajenje pri shizofreniji zaradi želje po ozdravitvi z nikotinom.[48][49] Novejše raziskave so pokazale, da to velja za osebe ki so zelo malo odvisne od nikotina, ne pa tudi tiste, ki so zelo odvisne.[50] Vse te raziskave temeljijo le na opazovanju, vendar natančnih raziskav še ni. V teku so raziskave o alternativni uporabi nikotina kot obliž ali žvečilka.

Nikotin izboljša simptom na ADHD. Nekatere raziskave se osredotočajo na prednosti nikotina pri zdravljenju odraslih z ADHD.[51]

Nikotin (v obliki žvečilke ali transdermalni obliž), ki je kot eksperimentalno zdravljenje OKM. V nasprotnem primeru manjše raziskave kažejo nekaj uspeha pri zdravljenju neodzivnih.[52][53][54]

Raziskovalni potencial kot osnova za antipsihotično sredstvo

Ko so bili delci nikotina izolirani in so primerjali prvi odziv pri živalskih možganih in nato še pri človeških možganih. Raziskovali so pri ljudeh s shizofrenijo in se je pokazalo, da so učinki pomagali s kognitivnimi motnjami in negativnimi simptomi shizofrenije. Zato nicotinergični agenti, kot antipsihotiki, ki ne vsebujejo nikotina, delujejo na iste receptorje v možganih. Kažejo delovanje kot dodatek antipsihotiki v zgodnjih fazah raziskav FDA za shizofrenijo. Zato je PPI verjel, da ima obraz, izgradnjo in napovedano veljavnost za motne PPI pri shizofreniji, in se pogosto uporabljajo te motnje kot model za raziskave nevrobiologije in za presejalne antipsihotike.[55] Dodatne raziskave so, da obstajajo geni predisponirajoči ljudje s shizofrenijo zaradi uporabe nikotina.[56]

Glej tudi

Zunanje povezave

Viri in literatura

  1. ↑ »Smoking and Tobacco Control Monograph No. 9« (PDF).
  2. ↑ Gause, G. F. (1941). »Chapter V: Analysis of various biological processes by the study of the differential action of optical isomers«. V Luyet, B. J. (ur.). Optical Activity and Living Matter. A series of monographs on general physiology. Zv. 2. Normandy, Missouri: Biodynamica.
  3. ↑ Benowitz NL; Jacob P 3rd; Jones RT; Rosenberg J (1982). »Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man«. J Pharmacol Exp Ther. 221 (2): 368–72. PMID 7077531.
  4. ↑ Hukkanen J; Jacob P 3rd; Benowitz NL (Marec 2005). »Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine«. Pharmacol Rev. 57 (1): 79–115. doi:10.1124/pr.57.1.3. PMID 15734728.
  5. ↑ »arhivska kopija«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 7. julija 2012. Pridobljeno 9. decembra 2011.
  6. ↑ Benowitz NL, Hukkanen J, Jacob P. Nicotine chemistry, metabolism, kinetics and biomarkers. Handb. Exp. Pharmacol. 192: 29-60, 2009.
  7. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1103-1107.
  8. ↑ Katzung, Bertram G. Basic & Clinical Pharmacology (Basic and Clinical Pharmacology). New York: McGraw-Hill Medical, 2006. pages 99-105.
  9. ↑ Herraiz T; Chaparro C (2005). »Human monoamine oxidase is inhibited by tobacco smoke: beta-carboline alkaloids act as potent and reversible inhibitors«. Biochem. Biophys. Res. Commun. 326 (2): 378–86. doi:10.1016/j.bbrc.2004.11.033. PMID 15582589.
  10. ↑ Yoshida T; Sakane N; Umekawa T; Kondo M (Januar 1994). »Effect of nicotine on sympathetic nervous system activity of mice subjected to immobilization stress«. Physiol Behav. 55 (1): 53–7. doi:10.1016/0031-9384(94)90009-4. PMID 8140174.
  11. ↑ King G, Yerger VB, Whembolua GL, Bendel RB, Kittles R, Moolchan ET. Link between facultative melanin and tobacco use among African Americans.(2009). Pharmacol Biochem Behav. 92(4):589-96. DOI: 10.1016/j.pbb.2009.02.011 PMID 19268687
  12. ↑ Elaine N. Marieb; Katja Hoehn (2007). Human Anatomy & Physiology (7th Ed.). Pearson. str. ?. ISBN 0-805-35909-5.
  13. ↑ Effective Clinical Tobacco Intervention, Therapeutics Letter, issue 21, September–October 1997, University of British Columbia
  14. ↑ Gilbert Lagrue, François Lebargy, Anne Cormier, "From nicotinic receptors to smoking dependence: therapeutic prospects" Alcoologie et Addictologie Vol. : 23, N° : 2S, juin 2001, pages 39S - 42
  15. ↑ Jean-Claude Orsini, "Dependence on tobacco smoking and brain systems controlling glycemia and appetite" Alcoologie et Addictologie Vol. : 23, N° : 2S, juin 2001, pages 28S - 36S
  16. ↑ Smokers lose their appetite : Media Releases : News : The University of Melbourne
  17. ↑ Chemically Correct: Nicotine Arhivirano 2009-12-01 na Wayback Machine., Andrew Novick
  18. ↑ Rusted, J; Graupner, L; O'Connell, Nicholls (5. maj 1994). »Does nicotine improve cognitive function?«. Psychopharmacology. Springer-Verlag (115): 547–549. Pridobljeno 15. novembra 2008.[mrtva povezava]
  19. ↑ http://chronicle.uchicago.edu/020328/nicotine.shtml
  20. ↑ Kenny PJ; Markou A (Junij 2006). »Nicotine self-administration acutely activates brain reward systems and induces a long-lasting increase in reward sensitivity«. Neuropsychopharmacology. 31 (6): 1203–11. doi:10.1038/sj.npp.1300905. PMID 16192981.
  21. ↑ Erowid Nicotine Vault : Dosage
  22. ↑ Guillem K; Vouillac C; Azar MR; in sod. (september 2005). »Monoamine oxidase inhibition dramatically increases the motivation to self-administer nicotine in rats«. J. Neurosci. 25 (38): 8593–600. doi:10.1523/JNEUROSCI.2139-05.2005. PMID 16177026.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  23. ↑ E-Cigs Less Dangerous Than Traditional Cigarettes, Researcher Claims
  24. ↑ NIDA - Research Report Series - Tobacco Addiction - Extent, Impact, Delivery, and Addictiveness
  25. ↑ Okamoto M; Kita T; Okuda H; Tanaka T; Nakashima T (Julij 1994). »Effects of aging on acute toxicity of nicotine in rats«. Pharmacol Toxicol. 75 (1): 1–6. doi:10.1111/j.1600-0773.1994.tb00316.x. PMID 7971729.
  26. ↑ IPCS INCHEM
  27. ↑ »arhivska kopija«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 21. januarja 2013. Pridobljeno 11. decembra 2011.
  28. ↑ Lockhart LP (1933). »Nicotine poisoning«. Br Med J. 1: 246–7. doi:10.1136/bmj.1.3762.246-c.
  29. ↑ 29,0 29,1 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0007524
  30. ↑ http://oehha.ca.gov/prop65/prop65_list/files/P65single121809.pdf
  31. ↑ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez
  32. ↑ 32,0 32,1 Cohen, David J.; Michel, Doucet; Donald E., Cutlip; Kalon K.L., Ho; Jeffrey J., Popma; Richard E., Kuntz (2001). »Impact of Smoking on Clinical and Angiographic Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention«. Circulation. 104 (7): 773. doi:10.1161/hc3201.094225. PMID 11502701. Pridobljeno 6. novembra 2006.
  33. ↑ Longmore, M., Wilkinson, I., Torok, E. Oxford Handbook of Clinical Medicine (Fifth Edition) p. 232
  34. ↑ Green JT; Richardson C; Marshall RW; in sod. (november 2000). »Nitric oxide mediates a therapeutic effect of nicotine in ulcerative colitis«. Aliment Pharmacol Ther. 14 (11): 1429–34. doi:10.1046/j.1365-2036.2000.00847.x. PMID 11069313.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)[mrtva povezava]
  35. ↑ cite JNCI J Natl Cancer Inst (2002) 94 (22): 1712-1718. »Smoking Cuts Risk of Rare Cancer«. UPI. 29. marec 2001. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 20. julija 2008. Pridobljeno 6. novembra 2006.
  36. ↑ Recer, Paul (19. maj 1998). »Cigarettes May Have an Up Side«. Associated Press. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 3. oktobra 2020. Pridobljeno 6. novembra 2006.
  37. ↑ Lain, Kristine Y.; Robert W., Powers; Marijane A., Krohn; Roberta B., Ness; William R., Crombleholme; James M., Roberts (november 1991). »Urinary cotinine concentration confirms the reduced risk of preeclampsia with tobacco exposure«. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 181 (5): 908–14. doi:10.1046/j.1365-2222.2001.01096.x. PMID 11422156. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 7. avgusta 2008. Pridobljeno 6. novembra 2006.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  38. ↑ Hjern, A; Hedberg, A; Haglund, B; Rosen, M (Junij 2001). »Does tobacco smoke prevent atopic disorders? A study of two generations of Swedish residents«. Clin Exp Allergy. 31 (6): 908–14. doi:10.1046/j.1365-2222.2001.01096.x. PMID 11422156. Pridobljeno 6. novembra 2006.
  39. ↑ Lisa Melton (Junij 2006). »Body Blazes«. Scientific American: 24.
  40. ↑ Fratiglioni, L; Wang, HX (Avgust 2000). »Smoking and Parkinson's and Alzheimer's disease: review of the epidemiological studies«. Behav Brain Res. 113 (1–2): 117–20. doi:10.1016/S0166-4328(00)00206-0. PMID 10942038.
  41. ↑ Thompson, Carol. »Alzheimer's disease is associated with non-smoking«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 14. oktobra 2006. Pridobljeno 6. novembra 2006.
  42. ↑ Thompson, Carol. »Parkinson's disease is associated with non-smoking«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 19. oktobra 2006. Pridobljeno 6. novembra 2006.
  43. ↑ DeNoon, Daniel (11. avgust 2006). »Nicotine Slows Parkinson's Disease«. Pridobljeno 27. decembra 2009.
  44. ↑ Peck, Peggy (25. julij 2002). »Smoking Significantly Increases Risk of Alzheimer's Disease Among Those Who Have No Genetic Predisposition«. Pridobljeno 27. decembra 2009.
  45. ↑ Fox, Maggie (24. oktober 2007). »Nicotine may ease Parkinson's symptoms: U.S. study«. Reuters. Pridobljeno 27. decembra 2009.
  46. ↑ J Neurochem. 2011 Sep 2. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07466.x.
  47. ↑ »Nicotine as an antiepileptic agent in ADNFLE: An n-of-one study«.
  48. ↑ de Leon J; Tracy J; McCann E; McGrory A; Diaz FJ (Julij 2002). »Schizophrenia and tobacco smoking: a replication study in another US psychiatric hospital«. Schizophr Res. 56 (1–2): 55–65. doi:10.1016/S0920-9964(01)00192-X. PMID 12084420.
  49. ↑ de Leon J; Dadvand M; Canuso C; White AO; Stanilla JK; Simpson GM (Marec 1995). »Schizophrenia and smoking: an epidemiological survey in a state hospital«. Am J Psychiatry. 152 (3): 453–5. PMID 7864277.
  50. ↑ Aguilar MC; Gurpegui M; Diaz FJ; de Leon J (Marec 2005). »Nicotine dependence and symptoms in schizophrenia: naturalistic study of complex interactions«. Br J Psychiatry. 186: 215–21. doi:10.1192/bjp.186.3.215. PMID 15738502.
  51. ↑ »Attention-Deficit Hyperactivity Disorder«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 18. oktobra 2009. Pridobljeno 21. septembra 2009.
  52. ↑ Pasquini M; Garavini A; Biondi M (Januar 2005). »Nicotine augmentation for refractory obsessive-compulsive disorder. A case report«. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 29 (1): 157–9. doi:10.1016/j.pnpbp.2004.08.011. PMID 15610960.
  53. ↑ Lundberg S; Carlsson A; Norfeldt P; Carlsson ML (november 2004). »Nicotine treatment of obsessive-compulsive disorder«. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 28 (7): 1195–9. doi:10.1016/j.pnpbp.2004.06.014. PMID 15610934.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  54. ↑ Tizabi Y; Louis VA; Taylor CT; Waxman D; Culver KE; Szechtman H (Januar 2002). »Effect of nicotine on quinpirole-induced checking behavior in rats: implications for obsessive-compulsive disorder«. Biol. Psychiatry. 51 (2): 164–71. doi:10.1016/S0006-3223(01)01207-0. PMID 11822995.
  55. ↑ Suemaru K; Kohnomi S; Umeda K; Araki H (2008). »Alpha7 nicotinic receptor agonists have reported to reverse the PPI disruption«. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi (v japonščini). 28 (3): 121–6. PMID 18646597.
  56. ↑ De Luca, V; Wong, AH; Muller, DJ; Wong, GW; Tyndale, RF; Kennedy, JL. (2004). »Evidence of association between smoking and alpha7 nicotinic receptor subunit gene in schizophrenia patients«. Neuropsychopharmacology. 29 (8): 1522–6. doi:10.1038/sj.npp.1300466. PMID 15100704.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!