Wulfhereov otac je bio Penda, mercijski kralj i jedan od hegemona tadašnje Britanije, koji je godine 655. ubijen u bitci kod Winwaeda, boreći se protiv Oswiua. Nakon bitke je Pendin sin i Wulfhereov brat Peada postao kralj pod Oswiuovim sizerenstvom, ali je ubijen godinu dana kasnije. Wulfhere je na prijestolje došao kada su se mercijski plemići pobunili protiv northumbrijske vlasti i protjerali Oswiuove namjesnike.
Nakon što je 670. godine Oswiu umro, Wulfhere je postao najmoćniji vladar južne Britanije. Još od početka 660-ih je bio de facto hegemon svih područja južno od rijeke Humber, ali vlast nije, poput oca, uspio proširiti na Northumbriju. Godine 674. se sukobio sa Oswiuovim sinom Ecgfrithom, ali je poražen. Umro je, najvjerojatnije od bolesti, godine 675. Wulfherea je na prijestolju naslijedio njegov brat Æthelred. Jedan od izvora o njegovom životu je Stephen od Ripona i tekst Život Wilfridov u kome je Wulfhere opisao kao "čovjek ponosna uma i neutažive volje".[1]