Плазмоцитоидные дендритные клетки

Плазмоцито́идные дендри́тные кле́тки — разновидность дендритных клеток лимфоидного ряда. К плазмоцитоидным дендритным клеткам относится большинство незрелых дендритных клеток, циркулирующих в крови. Своё название плазмоцитоидные клетки получили за внешнее сходство с плазматическими клетками, секретирующими антитела. Под действием интерлейкина 3 (IL-3) и бактериальных продуктов они дифференцируются в зрелые лимфоидные дендритные клетки. Плазмоцитоидные дендритные клетки являются главными клетками-продуцентами интерферонов I типа^[англ.], за что их также называют клетками-продуцентами интерферона^[1].

Строение

Плазмоцитоидные дендритные клетки получили своё название за внешнее сходство с плазматическими клетками. Они достигают 8—10 мкм в диаметре и содержат ядро с каёмкой, менее выраженной, чем у моноцитов. На их поверхности отсутствуют молекулы, характерные для миелоидных дендритных клеток и всех клеток миелоидного ряда, однако экспрессируют поверхностные маркёры CD4, HLA-DR^[англ.], CD123, BDCA-2, CD45R0, а также Toll-подобные рецепторы 7 и 9 (TLR7 и TLR9) в составе мембран эндосом. Благодаря экспрессии TLR7 и TLR9 плазмоцитоидные дендритные клетки могут распознавать клеточные и вирусные нуклеиновые кислоты^[2]. Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II^[англ.]) у плазмоцитоидных дендритных клеток на поверхности менее многочисленны, чем у миелоидных дендритных клеток, однако они присутствуют не только на поверхности, но и в цитоплазме. В мембране плазмоцитоидных дендритных клеток также присутствуют молекулы ILT7^[англ.] и BDCA-4, хотя остаётся неясным, в каких сигнальных путях они задействованы. Предполагается, что ILT7 и BST2 могут подавлять синтез интерферона^[3]. От других разновидностей дендритных клеток плазмоцитоидные дендритные клетки отличаются экспрессией поверхностных маркёров CD123, BDCA-2 и CD304^[4]. В них активны гены, кодирующие белки RAG^[англ.], которые отвечают за начальные этапы перестройки генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы^[1].

Функции

Плазмоцитоидные дендритные клетки — основные продуценты интерферонов I типа (α, β и ω), синтез которых запускается при распознавании TLR антигенных паттернов. За это плазмоцитоидные дендритные клетки получили альтернативное название — клетки-продуценты интерферона^[5]. Интерфероны I типа играют важнейшую роль в развитии противовирусного иммунного ответа. В частности, под действием интерферонов I типа естественные киллеры начинают секретировать интерферон γ (IFNγ), который активирует дифференцировку B-клеток^[6]. Кроме того, плазмоцитоидные дендритные клетки могут вырабатывать такие цитокины, как IL-12^[англ.], IL-6 и TNF-α, которые привлекают другие иммунные клетки в очаг инфекции. Активируя разнообразные иммунные клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки выступают в роли мостика между врождённым и приобретённым иммунитетом^[7]. Способность активировать T-клетки возрастает по мере созревания дендритных клеток этого типа. Благодаря экспрессии MHC-I^[англ.] и MHC-II зрелые плазмоцитоидные дендритные клетки активно презентируют антигены. MHC-I участвует в активации CD8+ T-клеток при взаимодействии с плазмоцитоидными дендритными клетками, а MHC-II — в активации CD4+ T-клеток. Плазмоцитоидные дендритные клетки могут также способствовать запуску толерантности T-клеток, с которыми они взаимодействуют^[8].

Развитие

Развитие плазмоцитоидных дендритных клеток начинается с тех же клеток-предшественниц в костном мозге, из которой происходят T- и B-клетки, а также естественные киллеры. Эти клетки-предшественницы несут на своей поверхностные маркёры CD123, CD135, CD85k, CD85g^[англ.], BDCA-2, BDCA-3 и BDCA-4^[9]. Сигналы, передаваемые через CD135, запускают пролиферацию и дифференцировку плазмоцитоидных дендритных клеток. Предполагается, что в этот процесс также вовлечены сигнальные пути mTOR и PI3K. Также важную роль в дифференцировке клеток-предшественниц в плазмоцитоидные дендритные клетки играет транскрипционный фактор E2-2^[10]. В отличие от всех остальных дендритных клеток, которые покидают костный мозг на стадии клеток-предшественников, плазмоцитоидные дендритные клетки выходят в периферический кровоток и попадают в лимфоидные органы, в которых при определённых условиях завершают своё развитие^[8]. На долю плазмоцитоидных дендритных клеток приходится менее 0,4% мононуклеарных клеток крови. Созревание плазмоцитоидных дендритных клеток запускается IL-3 и биомолекулами бактериального происхождения, в результате чего они превращаются в зрелые лимфоидные дендритные клетки^[5]. При созревании в плазмоцитоидных дендритных клетках повышается уровень экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов (MHC-I и MHC-II), костимулирующих^[англ.] молекул CD80, CD86, CD83, а также рецептора хемокинов^[англ.] CCR7, благодаря которому созревшие плазмоцитоидные дендритные клетки перемещаются в лимфатические узлы, где взаимодействуют с T-клетками^[7].

Клиническое значение

Плазмоцитоидные дендритные клетки могут подвергаться злокачественному перерождению, которое приводит к развитию редкой формы рака крови — бластической^[англ.]* неоплазии плазмоцитоидных дендритных клеток. При этом заболевании злокачественные плазмоцитоидные дендритные клетки проникают в кожу, костный мозг, центральную нервную систему (ЦНС) и другие ткани. Как правило, болезнь проявляется в виде различных кожных повреждений (язв, папул и других), которые чаще появляются на голове, лице и верхней части торса^[11]. Проникновение перерождённых клеток в другие ткани приводит к набуханию лимфатических узлов, увеличению печени и селезёнки, нарушениям со стороны ЦНС и другим симптомам. Иногда заболевание проявляется как лейкоз, при котором злокачественные плазмоцитоидные дендритные клетки в больших количествах выходят в кровь, и их доля среди мононуклеарных клеток крови повышается до 2% и более, при этом развивается цитопения и происходит отказ костного мозга^{[англ.][12]}. Заболевание часто рецидивирует после различных курсов противораковой химиотерапии и в целом имеет неблагоприятный прогноз^[13].

Плазмоцитоидные дендритные клетки задействованы в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний. При псориазе они накапливаются в местах повреждений кожи. Подавление секреции интерферонов этими клетками предотвращает появление повреждений на коже. Аутоантитела к ДНК, уровень которых повышается при ряде аутоиммунных болезней, стимулируют секреторную активность плазмоцитоидных дендритных клеток^[7]. Так, при системной красной волчанке продукция интерферонов I типа способствует дальнейшему прогрессированию болезни. Она не только чрезмерно стимулирует созревание плазмоцитоидных дендритных клеток, но и активирует B-клетки. У пациентов с системной красной волчанкой количество плазмоцитоидных дендритных клеток в крови снижено, поскольку они все мигрируют в охваченные воспалением ткани^[14].

Количество плазмоцитоидных дендритных клеток и вырабатываемых ими интерферонов I типа могут служить прогностическими факторами при некоторых вирусных заболеваниях. Так, возрастное снижение количества клеток этого типа ассоциирован с более тяжёлой формой COVID-19^[15]. При ВИЧ-инфекции ситуация менее однозначная, и усиленная продукция интерферонов I типа может как улучшать, так и осложнять течение болезни. Хотя интерферон I типа способствует уничтожению инфицированных T-клеток, слишком интенсивная гибель этих клеток может дополнительно ослаблять и без того ослабленную иммунную систему пациента^[10]. Плазмоцитоидные дендритные клетки могут сами инфицироваться ВИЧ^[16]. Как показывают многие исследования, при ВИЧ-инфекции может не только угасать секреторная функция этих клеток: они сами могут погибать^[17]. Положительный прогноз при ВИЧ-инфекции требует установления тонкой регуляции активности плазмоцитоидных дендритных клеток^[7].

Примечания

1. Недоспасов, Купраш, 2021, с. 77—78.
2. Gill M. A., Bajwa G., George T. A., Dong C. C., Dougherty I. I., Jiang N., Gan V. N., Gruchalla R. S. Counterregulation between the FcepsilonRI pathway and antiviral responses in human plasmacytoid dendritic cells. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2010. — 1 June (vol. 184, no. 11). — P. 5999—6006. — doi:10.4049/jimmunol.0901194. — PMID 20410486. [исправить]
3. Santana-de Anda K., Gómez-Martín D., Soto-Solís R., Alcocer-Varela J. Plasmacytoid dendritic cells: key players in viral infections and autoimmune diseases. (англ.) // Seminars In Arthritis And Rheumatism. — 2013. — August (vol. 43, no. 1). — P. 131—136. — doi:10.1016/j.semarthrit.2012.12.026. — PMID 23462050. [исправить]
4. Collin M., McGovern N., Haniffa M. Human dendritic cell subsets. (англ.) // Immunology. — 2013. — September (vol. 140, no. 1). — P. 22—30. — doi:10.1111/imm.12117. — PMID 23621371. [исправить]
5. Недоспасов, Купраш, 2021, с. 78.
6. Getz G. S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Bridging the innate and adaptive immune systems. (англ.) // Journal Of Lipid Research. — 2005. — April (vol. 46, no. 4). — P. 619—622. — doi:10.1194/jlr.E500002-JLR200. — PMID 15722562. [исправить]
7. McKenna K., Beignon A. S., Bhardwaj N. Plasmacytoid dendritic cells: linking innate and adaptive immunity. (англ.) // Journal Of Virology. — 2005. — January (vol. 79, no. 1). — P. 17—27. — doi:10.1128/JVI.79.1.17-27.2005. — PMID 15596797. [исправить]
8. Villadangos J. A., Young L. Antigen-presentation properties of plasmacytoid dendritic cells. (англ.) // Immunity. — 2008. — 19 September (vol. 29, no. 3). — P. 352—361. — doi:10.1016/j.immuni.2008.09.002. — PMID 18799143. [исправить]
9. Хаитов, 2019, с. 194.
10. Reizis B., Bunin A., Ghosh H. S., Lewis K. L., Sisirak V. Plasmacytoid dendritic cells: recent progress and open questions. (англ.) // Annual Review Of Immunology. — 2011. — Vol. 29. — P. 163—183. — doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101345. — PMID 21219184. [исправить]
11. Owczarczyk-Saczonek A., Sokołowska-Wojdyło M., Olszewska B., Malek M., Znajewska-Pander A., Kowalczyk A., Biernat W., Poniatowska-Broniek G., Knopińska-Posłuszny W., Kozielec Z., Nowicki R., Placek W. Clinicopathologic retrospective analysis of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms. (англ.) // Postepy Dermatologii I Alergologii. — 2018. — April (vol. 35, no. 2). — P. 128—138. — doi:10.5114/ada.2017.72269. — PMID 29760611. [исправить]
12. Kim M. J., Nasr A., Kabir B., de Nanassy J., Tang K., Menzies-Toman D., Johnston D., El Demellawy D. Pediatric Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm: A Systematic Literature Review. (англ.) // Journal Of Pediatric Hematology/oncology. — 2017. — October (vol. 39, no. 7). — P. 528—537. — doi:10.1097/MPH.0000000000000964. — PMID 28906324. [исправить]
13. Wang S., Wang X., Liu M., Bai O. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: update on therapy especially novel agents. (англ.) // Annals Of Hematology. — 2018. — April (vol. 97, no. 4). — P. 563—572. — doi:10.1007/s00277-018-3259-z. — PMID 29455234. [исправить]
14. Chan V. S., Nie Y. J., Shen N., Yan S., Mok M. Y., Lau C. S. Distinct roles of myeloid and plasmacytoid dendritic cells in systemic lupus erythematosus. (англ.) // Autoimmunity Reviews. — 2012. — October (vol. 11, no. 12). — P. 890—897. — doi:10.1016/j.autrev.2012.03.004. — PMID 22503660. [исправить]
15. Bartleson J. M., Radenkovic D., Covarrubias A. J., Furman D., Winer D. A., Verdin E. SARS-CoV-2, COVID-19 and the Ageing Immune System. (англ.) // Nature Aging. — 2021. — September (vol. 1, no. 9). — P. 769—782. — doi:10.1038/s43587-021-00114-7. — PMID 34746804. [исправить]
16. Pierog P. L., Zhao Y., Singh S., Dai J., Yap G. S., Fitzgerald-Bocarsly P. Toxoplasma gondii Inactivates Human Plasmacytoid Dendritic Cells by Functional Mimicry of IL-10. (англ.) // Journal Of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2018. — 1 January (vol. 200, no. 1). — P. 186—195. — doi:10.4049/jimmunol.1701045. — PMID 29180487. [исправить]
17. Fitzgerald-Bocarsly P., Jacobs E. S. Plasmacytoid dendritic cells in HIV infection: striking a delicate balance. (англ.) // Journal Of Leukocyte Biology. — 2010. — April (vol. 87, no. 4). — P. 609—620. — doi:10.1189/jlb.0909635. — PMID 20145197. [исправить]

Литература

• Иммунология по Ярилину / Недоспасов С. А., Купраш Д. В.. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. — 808 с. — ISBN 978-5-9704-4552-2. — doi:10.33029/9704-4552-5-IA-2021-1-808.
• Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 328 с. — ISBN 978-5-9704-4962-2.