В 1966 году переехал в Сан-Франциско (Калифорния), где занял должность социального работника в городском жилищном управлении.
13 декабря 1973 года, будучи на тот момент советником объединённого комитета по делам стареющего населения Легислатуры штата Калифорния[6], принимал участие в собрании в нейборхудеПотреро-Хилл[англ.], с преимущественно чернокожим населением, где обсуждался вопрос строительства местной финансируемой государством поликлиники. Когда встреча закончилась, некий мужчина дважды выстрелил Агносу в спину с близкого расстояния, когда он разговаривал с двумя женщинами на обочине. В тот день он стал одной из двух жертв стрельбы в целой серии нападений, известной как серийные убийства «Зебра». Оплачиваемые убийства белых людей осуществлялись членами организации, являвшейся ответвлением «Нации ислама». Несмотря на тяжёлое ранение, Агносу удалось выжить[7][8][9].
В январе 1968 года по приглашению Лео Маккарти[англ.], бывшего тогда членом Ассамблеи штата Калифорния, стал сотрудником его команды. В 1974 году Маккарти, избранный спикером Ассамблеи, назначил Агноса главой своей администрации. В этот период Агнос способствовал получению первого в истории Калифорнии государственного финансирования общинных служб по охране психического здоровья, направленных на оказание услуг сообществу геев и лесбиянок, принятию реформы преобразования лечебниц для ухода за престарелыми людьми и инвалидами, а также занимался вопросами сохранения сельскохозяйственных земельных участков.
В 1976 году избран в Ассамблею штата Калифорния[10], одержав победу над Харви Милком в праймериз. Был председателем объединенённого комитета по ревизии законодательства, подкомитета по вопросам здравоохранения при комитетете по методам и средствам, а также сопредседателем объединённого комитета по вопросам беженцев из Юго-Восточной Азии.
Агнос был автором законопроектов, получивших государственное внимание благодаря своему новаторскому подходу к проблемам в сферах здравоохранения, социального обеспечения, гражданских прав и др. Он является автором модели реформы системы социального обеспечения в Калифорнии «GAIN», обеспечивающей учёт должностных требований и финансирование профессиональной подготовки, образования, а также заботы о детях[11]. Агнос также является автором ответных мер Калифорнии на эпидемию ВИЧ/СПИД при непосредственном взаимодействии с начальником медицинского управления США[англ.]Ч. Эвереттом Купом[англ.] и лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицинеДейвидом Балтимором[12][13]. И хотя Агнос организовал первую в стране совместную сессию законодательного собрания по эпидемии ВИЧ/СПИД с Купом и Балтимором, комплексный подход к борьбе с эпидемией не получил большинство голосов, когда губернатор не смог поддержать эту меру. С тех пор практически все положения предложений Агноса становились законами и политикой Калифорнии. Ему принадлежит авторство законов по обеспечению поддержки семейных попечителей, удовлетворительных выплат алиментов на детей, гарантий защиты от повреждения мозга на боксёрском ринге, а также законопроекта о запрете дискриминации по признаку сексуальной ориентации[14].
В браке с Шерри Хэнкинс имеет двух сыновей[19], одного из которых зовут Николас, в честь калифорнийского политика греческого происхождения Николаса К. Петриса, повлиявшего на становление карьеры Агноса[20].