SMC4

SMC4
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 4U4P
Идентификаторы
Псевдонимы	SMC4, CAP-C, CAPC, SMC-4, SMC4L1, hCAP-C, structural maintenance of chromosomes 4
Внешние ID	OMIM: 605575 MGI: 1917349 HomoloGene: 4015 GeneCards: SMC4
Расположение гена (человек) Хр. 3-я хромосома человека[1] Локус 3q25.33 Начало 160,399,274 bp[1] Конец 160,434,954 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 3-я хромосома мыши[2] Локус 3|3 E1 Начало 68,912,071 bp[2] Конец 68,941,956 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в ventricular zone right testis left testis Наибольшая экспрессия в primary oocyte tibiofemoral joint fetal liver hematopoietic progenitor cell tail of embryo maxillary prominence migratory enteric neural crest cell Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция protein heterodimerization activity нуклеотид-связывающий связывание с белками плазмы АТФ-связанные single-stranded DNA binding Компонент клетки хромосома клеточное ядро Конденсин нуклеоплазма цитоплазма цитозоль ядерные спеклы Биологический процесс mitotic sister chromatid segregation meiotic chromosome segregation деление клетки клеточный цикл kinetochore organization mitotic chromosome condensation meiotic chromosome condensation chromosome condensation chromosome organization Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 10051 70099 Ensembl ENSG00000113810 ENSMUSG00000034349 UniProt Q9NTJ3 Q8CG47 RefSeq (мРНК) NM_001002799 NM_001002800 NM_001288753 NM_005496 NM_133786 NM_001356976 RefSeq (белок) NP_001002800 NP_001275682 NP_005487 NP_598547 NP_001343905 Локус (UCSC) Chr 3: 160.4 – 160.43 Mb Chr 3: 68.91 – 68.94 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

SMC4, или белок структурной поддержки хромосом номер четыре (англ. Structural maintenance of chromosomes protein 4), также известный как хромосом-ассоцированный полипептид C или XCAP-C гомолог — это белок, который у человека кодируется геном SMC4^[5][6][7]. SMC-4 является основной субъединицей конденсина I и II, крупных белковых комплексов, участвующих в организации хромосом высокого порядка^[8], включая конденсацию и сегрегацию^[9]. Белок SMC4 обычно ассоциирован с белком SMC2, другим белковым комплексом из семейства SMC-белков. SMC-4 димеризуется с SMC-2, создавая гибкую и динамичную структуру голокомплекса конденсинов^[8]. Показано, что сверхэкспрессия белка SMC-4 влияет на канцерогенез^[10][11][9].

Длина полипептидной цепи белка составляет 1288 аминокислот, а молекулярная масса — 147182 Да^[12].

Структура и взаимодействия

Структура голокомплекса белков конденсина, в котором представлены гетеродимер SMC-4/SMC-2 и дополнительные субъединицы. Также изображен клейзин (синий).

Первичная 5-доменная структура SMC-белков высоко консервативна среди живых организмов. Базовая структура SMC-белков характеризуется наличием неспиральной шарнирной группы, разделённой двумя антипараллельными α-спиральными доменами “coiled-coil” (двуспиральная область), а также двумя аминоконцевыми глобулярными доменами, содержащими АТФ гидролитические сайты или нуклеотид-связывающие мотивы, расположенные на С-конце и N-конце, называемые мотивами Walker A и Walker B^[13].

У эукариот димеризация опосредуется самоукладкой неспиральной шарнирной группы SMC-белка. Димеризация происходит в неспиральной шарнирной группе SMC-4, которая затем связывается с неспиральной шарнирной группой SMC-2, создавая гетеродимерную структуру в форме буквы «V». Голокомплекс конденсина содержит субъединицы гетеродимера SMC-4 и SMC-2, а также 3 других субъединицы, не относящиеся к SMC: CAP-D2, CAP-G и CAP-H^[9].

В голокомплексе конденсина белковая субъединица, называемая клейзином, присоединяется к С-концевой и N-концевой АТФазных доменов обоих белков SMC-4 и SMC-2. Когда голокомплекс конденсина связан с АТФ на этих концевых доменах, конденсин принимает "закрытое" конформационное состояние^[8]. SMC-4 — динамичный и гибкий белок, позволяющий различным доменным компонентам время от времени взаимодействовать друг с другом. Предполагается, что это связано с механической способностью комплекса, когда он связан с хромосомами^[8]. В почкующихся дрожжах эти взаимодействия могут приводить к появлению открытых "O" или свёрнутых "B" форм в результате их динамических способностей^[14].

Функции

SMC4 имеет обширный ряд функций, важных для развития организма человека. В основном он участвуют в конденсации и сегрегации хромосом, а также в таких функциях хромосом, как поддержание подавленного состояния экспрессии генов, организация гетерохроматина и репарация ДНК^[15].

Роль SMC4 в развитии карциномы

Белок SMC4 связан с аномальным ростом клеток и опухолей, участвует в миграции и инвазии. В целом, считается, что наличие сверхэкспрессированных белков SMC4 связано с канцерогенезом^[10].

Установлено, что сверхэкспрессия или даун-регуляция (подавление) белка SMC4 изменяет сигнальные пути TGFβ/Smad в клетках глиомы. SMC4-трансдуцированные клетки глиомы показали активацию сигнального пути TGFβ/Smad, которая отсутствовала в SMC4-молчаливых клетках глиомы. Было показано, что этот путь коррелирует с "агрессивным" поведенческим фенотипом клеток глиомы. Сверхэкспрессия SMC-4 может вызывать более высокую скорость пролиферации и, в конечном счете, увеличивать инвазивную способность. Снижение регуляции SMC-4 уменьшает данное качество^[10].

SMC4 участвует в опухолевом процессе в печени, толстой кишке и лёгких. Этот белок тесно связан с клеточным циклом, клеточной адгезией и модификацией РНК в развитии лёгких и канцерогенезе. Он сверхэкспрессируется в тканях аденокарциномы лёгких и может служить независимым прогностическим фактором. Инактивация SMC4 сильно подавляет пролиферацию и инвазию клеток A549, белок также взаимодействует с DDX46. Ключевая роль белка в развитии лёгких и канцерогенезе показывает, что гены с аналогичным паттерном экспрессии SMC4 в развитии лёгких могут способствовать прогрессии рака лёгких^[15].

Исследования показывают, что сверхэкспрессия белка SMC4 в тканях печени человека может коррелировать с прогрессированием гепатоцеллюлярной карциномы^[11].

Примечания

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000113810 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000034349 - Ensembl, May 2017
3. Ссылка на публикацию человека на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. Ссылка на публикацию мыши на PubMed:  (неопр.) Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Schmiesing J.A., Ball AR Jr, Gregson H.C., Alderton J.M., Zhou S., Yokomori K. Identification of two distinct human SMC protein complexes involved in mitotic chromosome dynamics (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — November (vol. 95, no. 22). — P. 12906—12911. — doi:10.1073/pnas.95.22.12906. — PMID 9789013. — PMC 23650.
6. Nishiwaki T., Daigo Y., Kawasoe T., Nagasawa Y., Ishiguro H., Fujita M., Furukawa Y., Nakamura Y. Isolation and characterization of a human cDNA homologous to the Xenopus laevis XCAP-C gene belonging to the structural maintenance of chromosomes (SMC) family (англ.) // J Hum Genet^[англ.] : journal. — 1999. — June (vol. 44, no. 3). — P. 197—202. — doi:10.1007/s100380050142. — PMID 10319587.
7. Entrez Gene: SMC4 structural maintenance of chromosomes 4  (неопр.). Архивировано 5 декабря 2010 года.
8. Eeftens JM, Katan AJ, Kschonsak M, Hassler M, de Wilde L, Dief EM, et al. (March 2016). "Condensin Smc2-Smc4 Dimers Are Flexible and Dynamic". Cell Reports (англ.). 14 (8): 1813—1818. doi:10.1016/j.celrep.2016.01.063. PMC 4785793. PMID 26904946.
9. Zhang C, Kuang M, Li M, Feng L, Zhang K, Cheng S (September 2016). "SMC4, which is essentially involved in lung development, is associated with lung adenocarcinoma progression". Scientific Reports. 6 (1): 34508. Bibcode:2016NatSR...634508Z. doi:10.1038/srep34508. PMC 5043270. PMID 27687868.
10. Jiang L, Zhou J, Zhong D, Zhou Y, Zhang W, Wu W, et al. (March 2017). "Overexpression of SMC4 activates TGFβ/Smad signaling and promotes aggressive phenotype in glioma cells". Oncogenesis. 6 (3): e301. doi:10.1038/oncsis.2017.8. PMC 5533949. PMID 28287612.
11. Zhou B, Chen H, Wei D, Kuang Y, Zhao X, Li G, et al. (June 2014). "A novel miR-219-SMC4-JAK2/Stat3 regulatory pathway in human hepatocellular carcinoma". Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 33 (1): 55. doi:10.1186/1756-9966-33-55. PMC 4096530. PMID 24980149.
12. UniProt, Q9NTJ3 (англ.). Дата обращения: 20 декабря 2023. Архивировано 20 декабря 2023 года.
13. Hirano T (February 2002). "The ABCs of SMC proteins: two-armed ATPases for chromosome condensation, cohesion, and repair". Genes & Development. 16 (4): 399—414. doi:10.1101/gad.955102. PMID 11850403. S2CID 45664625.
14. Ryu JK, Katan AJ, van der Sluis EO, Wisse T, de Groot R, Haering CH, Dekker C (December 2020). "The condensin holocomplex cycles dynamically between open and collapsed states". Nature Structural & Molecular Biology. 27 (12): 1134—1141. doi:10.1038/s41594-020-0508-3. PMID 32989304. S2CID 222146992.
15. Chengli Zhang, Manchao Kuang, Meng Li, Lin Feng, Kaitai Zhang. SMC4, which is essentially involved in lung development, is associated with lung adenocarcinoma progression (англ.) // Scientific Reports. — 2016-09-30. — Vol. 6, iss. 1. — P. 34508. — ISSN 2045-2322. — doi:10.1038/srep34508. Архивировано 15 августа 2021 года.