Эпидемия началась на территории Венгрии и, вероятней всего, была принесена живущими там турками. Чума распространилась по торговым путям и в основном по Дунаю в сторону Швейцарии и Тренто. Оттуда эпидемия распространилась дальше в Венецию, Мантую и Милан.
Чума достигла Венеции в 1575 году, убив 50 000 человек в течение двух лет, что на то время являлось 27,8% населения. Благодаря своим торговым связям с Восточным Средиземноморьем, где чума была эндемической, Венеция уже пережила несколько эпидемий чумы. После Черной смерти были новые вспышки в 1462, 1485 и 1506 годах. Эпидемия 1575-1577 годов стала первой, зафиксировавшей количество смертей в городе. Город был подготовлен к вспышкам болезней и имел систему карантина для экипажей судов, которые могут быть носителями заразных болезней. Они были изолированы на острове Лазаретто, где в 16 веке было построено здание Тезон Гранде, длиной более 100 метров и одно из крупнейших общественных зданий в республике. В сентябре 1576 года венецианский сенат умолял Бога о помощи и пообещал построить новую церковь во имя Христа-Искупителя. В мае 1577 года под руководством Андреа Палладио был заложен фундамент церкви Иль Реденторе, а 20 июля 1577 года состоялось шествие в знак благодарности за прекращение эпидемии. Это шествие стало ежегодной традицией.
Милан
В Милане были приняты меры предосторожности. В 1576 году город ожидали многочисленные паломники со всей Ломбардии на продленный юбилейный 1575 год. Испанский губернатор Милана Антонио де Гусман-и-Зуньяга ввел строгие ограничения для паломников. Их допускали в город только группами до 12 человек при наличии официального документа санитарной службы, подтверждающего, что у них нет никаких симптомов чумы. Когда чума достигла окрестных муниципалитетов, пострадавшие деревни были помещены в карантин, а доступ в город был ограничен. Только торговцы с официальным торговым письмом могли проходить через ворота города, торговля была ограничена, все собрания были запрещены. Тем не менее в июле в городе был выявлен первый случай заражения, а в середине августа эпидемия разразилась в полную силу.
Знатные люди, в том числе губернатор, покинули город и разошлись по своим загородным домам. Правительство выделило целые районы, где эпидемия была наиболее серьезной, и построило за пределами города полевой госпиталь из 250 хижин, чтобы сохранить вместимость городской больницы. В больницах больных разделили на три категории: инфицированные, симптомы и выздоравливающие.
Архиепископ Милана Карл Борромео остался в городе и окружил себя докторами и профессорами и принял строгие меры для духовенства и всего населения. При посещении инфицированного человека одежду нужно было кипятить, кровати и одежду больных нельзя было трогать, руки нужно было тщательно вымыть или продезинфицировать уксусом или над пламенем свечи.
Поскольку эпидемию не удалось взять под контроль, за городом были построены тысячи новых хижин для больных и объявлен общий карантин. Все жители должны были оставаться в своих домах в течение 40 дней. В итоге карантин был продлен до трех месяцев. 1 февраля 1577 года эпидемия была достаточно контролируема, чтобы постепенно ослабить меры. В начале декабря 1577 г. новых инфекций больше не было, а 20 января 1578 г. санитарные власти города официально объявили эпидемию чумы оконченной. В результате строгих мер в Милане погибло около 17000 человек, что значительно меньше, чем в Венеции.