Циклодекстрины

Циклодекстри́ны — углеводы, циклические олигомеры глюкозы, получаемые ферментативным путём из крахмала.

В составе циклодекстринов остатки D-(+)-глюкопиранозы объединены в макроциклы α-D-1,4-гликозидными связями. По свойствам циклодекстрины резко отличаются от обычных (линейных) декстринов. Иногда циклодекстрины называют циклоамилозами, цикломальтоолигосахаридами, цикломальтодекстринами. Историческое название: кристаллические декстрины Шардингера.

История изучения

Впервые циклодекстрины были обнаружены М. Вилльером (М. А. Villiers) в 1891 г., исследовавшим продукты метаболизма бактерий Clostridium butyricum, и давшим первое описание этих кристаллических углеводов под названием «целлюлозин» (cellulosine). Наибольший вклад в исследование циклодекстринов внёс позднее (1903—1911 гг.) Ф. Шардингер (F. Schardinger), в честь которого они длительное время назывались декстринами Шардингера.

Структура и свойства

Структуры трёх основных циклодекстринов.

Все циклодекстрины представляют собой белые кристаллические порошки, нетоксичные, практически не имеющие вкуса. Внешне — это белые кристаллические и аморфные субстанции. Количество кристаллизационной воды варьирует от 1 до 18 % в зависимости от методов сушки и приготовления препарата.

Циклодекстрины различают по количеству остатков глюкозы, содержащихся в одной их молекуле. Так простейший представитель — α-циклодекстрин — состоит из 6 глюкопиранозных звеньев. β-циклодекстрин содержит 7, а γ-циклодекстрин — 8 звеньев. Именно эти три типа т.н. натуральных (или нативных) циклодекстринов наиболее распространены и исследованы. Циклодекстрины, молекулы которого состоят из 3-5 глюкопиранозных звеньев, ферментативными методами до сих пор не синтезированы, однако были получены методами органического синтеза.

При трансформации крахмала в циклодекстрины с помощью микробного фермента циклодекстринглюканотрансферазы (ЦГТазы, КФ 2.4.1.19) также образуются циклические сахара, имеющие девять, десять, одиннадцать и более (до 30—60) остатков глюкозы в цикле и обозначаемые соответствующими буквами греческого алфавита σ, ε, ζ, η, θ и т. д. Это так называемые крупнокольцевые (large-ring) циклодекстрины.

В нижеприведённой таблице — основные свойства циклодекстринов:

Свойство	α-циклодекстрин	β-циклодекстрин	γ-циклодекстрин
Число остатков глюкозы в макроцикле	6	7	8
Молекулярный вес, Да	972,85	1134,99	1297,14
Внешний диаметр тора, Å	13,7	15,3	16,9
Внутренний диаметр полости тора, Å	5,2	6,6	8,4
Высота тора, Å	7,8	7,8	7,8
Объём внутренней полости, ų	174	262	472
Физический объём полости в навеске 1г ЦД, мл:	0,1	0,14	0,2
Частичный молярный объём в растворах, мл·моль^−1	611,4	703,8	801,2
Растворимость в воде при 25 °C, г/100 мл	14,5	1,85	23,2
Температура разложения, °С	278	299	267

Образование клатратов

Форма молекул циклодекстринов в грубом приближении представляет собой тор, также напоминающий полый усечённый конус. Данная форма стабилизирована водородными связями между OH-группами, а также α-D-1,4-гликозидными связями. Все ОН-группы в циклодекстринах находятся на внешней поверхности молекулы. Поэтому внутренняя полость циклодекстринов является гидрофобной и способна образовывать в водных растворах комплексы включения с другими молекулами органической и неорганической природы. В комплексах включения кольцо циклодекстрина является «молекулой хозяином», включённое вещество называют «гостем».

Комплексы включения в воде диссоциируют на циклодекстрин и исходное вещество, проявляя основные свойства последнего. При нагревании выше 50—60 °C комплексы обычно распадаются полностью и обычно восстанавливают свою структуру при охлаждении.

В процессе образования комплексов меняются многие исходные свойства включаемых соединений. Нерастворимые в воде вещества, приобретают большую растворимость, становятся стабильными в процессах окисления и гидролиза, меняют вкус, цвет и запах. Из жидкостей и даже некоторых благородных газов могут быть получены порошкообразные соединения, из маслообразных веществ — полностью растворимые в воде препараты (например, жирорастворимые витамины).

Применение

Благодаря своим свойствам циклодекстрины широко применяются в пищевых технологиях, фармацевтике, косметике, биотехнологии, аналитической химии, имеют хорошие перспективы использования в текстильной промышленности, в процессах очистки воды и даже в добыче нефти.

Бета-циклодекстрин зарегистрирован в качестве пищевой добавки E459.

В настоящее время циклодекстрины доступны по низким ценам, их мировое производство оценивается в объёмах десятков тысяч тонн.

Благодаря своей способности абсорбировать этиловый спирт (до 60% от собственной массы), циклодекстрины используются как основа для создания порошкообразных растворимых алкогольных напитков.^[1]

Циклодекстрины способны увеличивать растворимость малорастворимых лекарств в воде, а также усиливать проникновение лекарств через биологические мембраны.^[2]

Кроме того циклодекстрины позволяют совмещать обычно несовместимые лекарственные препараты. В частности препараты которые при смешивании могут выпасть в осадок.^[3]

Безопасность и фармакология

Циклодекстрины представляют большой интерес отчасти потому, что они нетоксичны. ЛД50 (перорально, у крысы) составляет порядка граммов на килограмм.^[4] Тем не менее, попытки использовать циклодекстрины для профилактики атеросклероза,^[5][6][7] возрастного накопления липофусцина^[8] и ожирения^[9] сталкиваются с препятствием в виде повреждения слухового нерва^[10] и нефротоксического эффекта.^[9]

Учитывая тот факт, что атеросклероз это основная причина сердечно-сосудистых заболеваний на которые приходится 40 - 50% всех причин смерти населения промышленно развитых стран, попытки создания лекарственного препарата на основе циклодекстрина для его профилактики продолжаются. В частности создан препарат UDP-003, являющийся димером циклодекстрина^[11], который имеет низкую токсичность и намного более эффективен, по сравнению с другими циклодекстринами в удалении токсичного окисленного холестерина, ключевого фактора накопления холестериновых бляшек.^[5]

Примечания

1. Alcohol powder - Wikipedia, the free encyclopedia
2. Peter W. J. Morrison, Che J. Connon, Vitaliy V. Khutoryanskiy. Cyclodextrin-Mediated Enhancement of Riboflavin Solubility and Corneal Permeability // Molecular Pharmaceutics. — 2013-02-04. — Т. 10, вып. 2. — С. 756–762. — ISSN 1543-8384. — doi:10.1021/mp3005963.
3. Bouattour, Y., Neflot-Bissuel, F., Traïkia, M., Biesse-Martin, A. S., Frederic, R., Yessaad, M., ... & Sautou, V. (2021). Cyclodextrins Allow the Combination of Incompatible Vancomycin and Ceftazidime into an Ophthalmic Formulation for the Treatment of Bacterial Keratitis. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10538. PMID 34638878 PMC 8508691 doi:10.3390/ijms221910538
4. Thomas Wimmer (2012). Cyclodextrins. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Wiley-VCH. doi:10.1002/14356007.e08_e02
5. Oconnor, M. S., Clemens, D., Anderson, A., Dinh, D., & Sadrerafi, K. (2021). Cyclodextrin dimers: A pharmaceutical engineering approach to the therapeutic extraction of toxic oxysterols. Atherosclerosis, 331, e130-e131. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.390
6. Sebastian Zimmer, Alena Grebe, Siril S. Bakke et al., and Eicke Latz (2016). Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming Архивная копия от 24 марта 2017 на Wayback Machine. Science Translational Medicine: 8(333), 333ra50 doi:10.1126/scitranslmed.aad6100
7. Mahjoubin-Tehran, M., Kovanen, P. T., Xu, S., Jamialahmadi, T., & Sahebkar, A. (2020). Cyclodextrins: Potential therapeutics against atherosclerosis. Pharmacology & Therapeutics, 107620. PMID 32599008 doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107620
8. Gaspar, J., Mathieu, J., & Alvarez, P. (2017). 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPβCD) reduces age-related lipofuscin accumulation through a cholesterol-associated pathway. Scientific reports, 7(1), 2197. PMC 5438378
9. Scantlebery, A.M.L., Ochodnicky, P., Kors, L. et al. (2019). β-Cyclodextrin counteracts obesity in Western diet-fed mice but elicits a nephrotoxic effect Архивная копия от 6 декабря 2019 на Wayback Machine. Sci Rep 9, 17633 doi:10.1038/s41598-019-53890-z
10. Crumling MA, Liu L, Thomas PV, Benson J, Kanicki A, Kabara L, et al. (2012) Hearing Loss and Hair Cell Death in Mice Given the Cholesterol-Chelating Agent Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin. PLoS ONE 7(12): e53280. doi:10.1371/journal.pone.0053280
11. Anderson A.M., Manet I., Malanga M., Clemens D.M., Sadrerafi K., Piñeiro Á., García-Fandiño R., O’Connor M.S., 2024. Addressing the complexities in measuring cyclodextrin-sterol binding constants: A multi-dimensional study. Carbohydrate Polymers 323, 121360. doi:10.1016/j.carbpol.2023.121360

Литература

• Cyclodextrins. Preparation and Application in Industry Edited By: Zhengyu Jin https://doi.org/10.1142/10701
• Duchêne, D., & Bochot, A. (2016). Thirty years with cyclodextrins. International Journal of Pharmaceutics, 514(1), 58–72. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2016.07.030
• Crini, G. (2014). Review: A History of Cyclodextrins. Chemical Reviews, 114(21), 10940–10975. https://doi.org/10.1021/cr500081p
• Kurkov, S. V., & Loftsson, T. (2013). Cyclodextrins. International Journal of Pharmaceutics, 453(1), 167–180. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.06.055
• Szejtli, J. (2004). Past, present and futute of cyclodextrin research. Pure and Applied Chemistry, 76(10), 1825–1845. https://doi.org/10.1351/pac200476101825
• Bognanni, N., Bellia, F., Viale, M., Bertola, N., & Vecchio, G. (2021). Exploring Charged Polymeric Cyclodextrins for Biomedical Applications. Molecules, 26(6), 1724. PMID 33808780 PMC 8003440 doi:10.3390/molecules26061724
• Loftsson, T. (2021). Cyclodextrins in parenteral formulations. Journal of Pharmaceutical Sciences, 110(2), 654-664. PMID 33069709 doi:10.1016/j.xphs.2020.10.026
• Xu, C., Yu, B., Qi, Y., Zhao, N., & Xu, F. J. (2021). Versatile Types of Cyclodextrin‐Based Nucleic Acid Delivery Systems. Advanced Healthcare Materials, 10(1), 2001183. PMID 32935932 doi:10.1002/adhm.202001183
• Pandey, A. (2021). Cyclodextrin-based nanoparticles for pharmaceutical applications: a review. Environmental Chemistry Letters, 19(6), 4297-4310. doi:10.1007/s10311-021-01275-y
• Matencio, A., Hoti, G., Monfared, Y. K., Rezayat, A., Pedrazzo, A. R., Caldera, F., & Trotta, F. (2021). Cyclodextrin Monomers and Polymers for Drug Activity Enhancement. Polymers, 13(11), 1684. PMID 34064190 PMC 8196804 doi:10.3390/polym13111684