Покорив северную Италию, лангобарды начали продвижение на юг. Расселившись почти по всему Апеннинскому полуострову, они раскололи итальянские владенияВизантии на несколько обособленных областей.
Быстрому завоеванию Италии лангобардами способствовало то, что после готских войн византийцы ещё не успели в должной мере наладить административное управление итальянскими территориями. Местное население Италии (за исключением знати и церкви), истощённое налогами, не оказывало значительного сопротивления пришельцам. Кроме того, мобилизационные ресурсы Византии были подорваны опустошительной Юстиниановой чумой.
В отличие от прочих германских племён, расселившихся на территории Римской империи, лангобарды не только не смешивались с местным населением, но даже вели жёсткую (вплоть до физического уничтожения) политику по отношению к нему.
Вторжение лангобардов в Италию и завоевание ими бо́льшей части полуострова разрушило усилия императораЮстиниана I по восстановлению Римской империи. Император Юстин II попытался воспользоваться тем обстоятельством, что после убийства Клефа лангобардские герцоги не избрали себе нового короля и перестали, таким образом, представлять собой единую военно-политическую силу. Он направил в Италию войско, но оно всё равно оказалось разбито лангобардами — попытка Византии возвратить потерянные земли провалилась. Смирившись с этим император Тиберий II в 580 году реорганизовал осколки итальянских владений в пять провинций.
В 739 году Лиутпранд захватил несколько городов, принадлежавших Риму. Папа запросил помощи у фактического правителя франкского государстваКарла Мартелла, предлагая ему за это часть византийских владений в Италии, но тот не пошёл навстречу папе.
Племянники Лиутпранда короли Ратхис (744—749) и Айстульф (749—756) продолжили борьбу против Равеннского экзархата. Айстульф довёл дело до конца, завоевав в 751 году Равенну и прогнав последнего экзарха Евтихия. Вскоре он начал угрожать и Римской области. Однако на этот раз Рим был спасен франками, которых призвал в Италию глава католической церкви.