Вирус гепатита B

Вирус гепатита B
ПЭМ-микрофотография, показывающая вирионы вируса гепатита B
ПЭМ-микрофотография, показывающая вирионы вируса гепатита B
Научная классификация
Группа:
Вирусы[1]
Реалм:
Riboviria
Царство:
Pararnavirae
Тип:
Artverviricota
Класс:
Revtraviricetes
Порядок:
Blubervirales
Семейство:
Гепаднавирусы
Род:
Orthohepadnavirus
Вид:
Вирус гепатита B
Международное научное название
Hepatitis B virus
Группа по Балтимору
VII: дцДНК-ОТ-вирусы

Ви́рус гепати́та B (вирус гепатита b, «б»; англ. Hepatitis B virus, HBV) — ДНК-содержащий вирус из семейства гепаднавирусов, возбудитель вирусного гепатита B. В мире по различным оценкам от 3 до 6 % людей инфицировано вирусом гепатита B. Носительство вируса не обязательно сопровождается гепатитом, однако носитель вируса может заражать других людей, а также животных.

Болезнь

Основная статья: Гепатит B

Несмотря на то, что существует вакцина для предотвращения гепатита B, вирус гепатита B остаётся глобальной проблемой здравоохранения. Гепатит B может протекать остро, а затем переходить в хроническую форму, приводя к другим заболеваниям и состояниям здоровья[2]. В дополнение к возникновению гепатита, заражение вирусом гепатита B может привести к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме[3].

Также было высказано предположение, что заболевание может увеличить риск возникновения рака поджелудочной железы[4].

Классификация

Распространённость ВГВ у людей (по состоянию на 2005 год)

Вирус гепатита B классифицируется в роде Orthohepadnavirus, который содержит 11 других видов. Род классифицируется как часть семейства Hepadnaviridae, в которое входят четыре других рода: Avihepadnavirus, Herpetohepadnavirus, Metahepadnavirus and Parahepadnavirus[5]. Это семейство вирусов является единственным представителем вирусного отряда Blubervirales[5].

Вирусы, сходные с гепатитом B, были обнаружены у всех человекообразных обезьян (орангутанов, гиббонов, горилл и шимпанзе), у обезьян Старого Света[6], и у шерстистых обезьян Нового Света (вирус гепатита B шерстистых обезьян), что позволяет предположить древнее происхождение этого вируса у приматов.

Вирус подразделяется на четыре основных серотипа (adr, adw, ayr, ayw) на основе антигенных эпитопов, присутствующих на белках его оболочки. Эти серотипы основаны на общей детерминанте (a) и двух взаимоисключающих парах детерминант (d/y и w/r). Вирусные штаммы также были разделены на десять генотипов (A-J) и сорок подгенотипов в соответствии с общей вариацией нуклеотидной последовательности генома[7]. Генотипы имеют чёткое географическое распределение и используются для отслеживания эволюции и передачи вируса. Различия между генотипами влияют на тяжесть заболевания, течение и вероятность осложнений, и ответ на лечение[8][9]. Серотипы и генотипы не обязательно соответствуют.

Неклассифицированные виды

У летучих мышей выделен ряд пока ещё не классифицированных видов, подобных гепатиту B[10].

Морфология

Строение вирусной частицы

Структура вируса гепатита B

Вирус гепатита В является членом семейства гепаднавирусов[11]. Вирусная частица, называемая частицей Дейна[12] (вирион), состоит из внешней липидной оболочки и икосаэдрического ядра нуклеокапсида, состоящего из белка. Нуклеокапсид содержит вирусную ДНК и ДНК-полимеразу, которая обладает обратной транскриптазной активностью, подобной ретровирусам[13]. Внешняя оболочка содержит встроенные белки, которые участвуют в связывании вируса с восприимчивыми клетками и проникновении в них. Вирус является одним из самых маленьких оболочечных вирусов животных с диаметром вириона 42 нм, но также существуют плеоморфные формы, в том числе нитевидные и сферические тела, лишённые ядра. Эти частицы не являются инфекционными и состоят из липида и белка, которые образуют часть поверхности вириона, который называется поверхностным антигеном (HBsAg) и вырабатывается в избытке в течение жизненного цикла вируса[14].

Компоненты

Вирус состоит из:

  • HBsAg (поверхностный антиген гепатита B) был первым обнаруженным белком вируса гепатита B[15]. Он состоит из малого (S), среднего (M) и большого (L) белка[16].
  • HBcAg (основной антиген гепатита B) является основным структурным белком икосаэдрического нуклеокапсида HBV и участвует в репликации вируса. Образование капсида является основным фактором инфицирования клетки[17]. HBcAg способствует выведению HBV in vivo, но неизвестно, должен ли HBcAg находиться в форме капсида для содействия очистке от вируса[18].
  • ДНК-полимераза вируса гепатита B включена в нуклеокапсид вместе с предгеномной РНК (pgRNA). Внутри капсида pgRNA подвергается обратной транскрипции, образуя (-) цепь ДНК. В то же время большая часть матрицы РНК разрушается под действием РНКазной активности полимеразы. За этим следует синтез (+) цепи ДНК, и полимераза в конечном итоге ковалентно связывается с (-) цепью ДНК[19][20]. Полимераза отбрасывается после того, как вирион заражает новую клетку.
  • HBeAg (антиген оболочки гепатита B) может быть обнаружен между икосаэдрическим ядром нуклеокапсида и липидной оболочкой, но считается «неучастным» и секретируется и накапливается в сыворотке. HBeAg и HBcAg сделаны из одной и той же рамки считывания[21].
  • HBx небольшой, длиной в 154 аминокислоты, неструктурный и играет важную роль в HBV-ассоциированном заболевании печени и в репликации HBV в клетках HepG2[22]. Многие виды активности были связаны с экспрессией HBx. Однако молекулярные механизмы многих из этих активностей неизвестны[23]. Этот белок является многофункциональным, он активирует клеточные сигнальные пути и необходим для вирусной инфекции[24].

Вирусу гепатита D требуются частицы оболочки HBV, чтобы стать вирулентными[25].

Эволюция

Раннюю эволюцию вируса гепатита B, как и всех других вирусов, трудно установить. Выявление гепаднавирусов у широкого круга позвоночных предполагает длительную коэволюцию. Идентификация эндогенных элементов hepadnaviridae, общих для различных видов птиц, показывает присутствие этого вируса у птиц в течение по меньшей мере 70 миллионов лет[26]. Хотя аналогичные доказательства отсутствуют для млекопитающих, филогенетическое положение ортогепаднавирусов как сестринской клады авигепаднавирусов предполагает присутствие вируса в предоках амниот и последующая коэволюция как с птицами, так и с млекопитающими после их расхождения (> 300 миллионов лет назад). Также было высказано предположение, что Новый мировой гепаднавирус летучих мышей может быть источником гепаднавирусов приматов[27]. У авихепаднавирусов отсутствует Х-белок, но в геноме утиного гепаднавируса присутствует рудиментарная Х-рамка считывания[28]. Х-белок, возможно, произошёл от ДНК-гликозилазы.

Недавно реконструкция геномов вируса гепатита B по древним человеческим останкам позволила более детально исследовать эволюцию этого вируса у людей[29][30][31]. В 2021 году исследование реконструировало 137 древних геномов вируса гепатита B и доказало присутствие вируса у людей, по крайней мере, с 10 000 лет[29]. Самый последний общий предок всех известных человеческих линий вируса гепатита B датируется от 20 000 до 12 000 лет назад. Однако нельзя сказать, присутствовал ли вирус у людей задолго до этого или был приобретён незадолго до этого от другого вида животных. Было показано, что эволюция вируса гепатита B у людей отражает известные события человеческой истории, такие как первое заселение Америки в позднем плейстоцене и переходный период неолита в Европе[29]. Эти исследования также показали, что некоторые древние штаммы вируса гепатита B все ещё заражают людей, в то время как другие вымерли[29][30][31]. Штаммы ВГВ, обнаруженные у африканских и юго-восточноазиатских обезьян (шимпанзе, горилл, орангутанов и гиббонов), по-видимому, родственны человеческим штаммам ВГВ, что может отражать прошлые случаи межвидовой передачи[29][32].

Исследование изолятов из циркумполярной арктической человеческой популяции показало, что предок субгенотипа B5 (эндемичного типа, обнаруженного в этой популяции), что предковый вирус возник в Азии около 2000 лет назад (95 % HPD 900 г. до н. э. — 830 г. н. э.)[33]. Слияние произошло около 1000 г. н. э. Этот субгенотип распространился из Азии первоначально в Гренландию, а затем распространился на запад в течение последних 400 лет.

Строение генома

Организация генома вируса гепатита B. Гены перекрываются.

Размер

Геном вируса гепатита B состоит из кольцевой ДНК, но это необычно, потому что ДНК не является полностью двухцепочечной. Один конец полноразмерной цепи связан с вирусной ДНК-полимеразой. Длина генома составляет 3020-3320 нуклеотидов (для цепи полной длины) и 1700—2800 нуклеотидов (для короткой цепи)[34].

Кодирование

Отрицательная (некодирующая) цепь комплементарна вирусной мРНК. Вирусная ДНК обнаруживается в ядре вскоре после инфицирования клетки. Частично двухцепочечная ДНК становится полностью двухцепочечной путём завершения (+) смысловой цепи клеточными ДНК-полимеразами (вирусная ДНК−полимераза используется на более поздней стадии) и удаления белка вирусной полимеразы (P) из (-) смысловой цепи и короткой последовательности РНК из(+) смысловой нити. Некодирующие основания удаляются из концов (−) смысловой цепи, и концы соединяются.

Вирусные гены транскрибируются клеточной РНК-полимеразой II в ядре клетки с ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA). В геноме HBV были идентифицированы два усилителя, обозначенные как enhancer I (EnhI) и enhancer II (EnhII). Оба усилителя проявляют большую активность в клетках печёночного происхождения, и вместе они управляют и регулируют экспрессию полных вирусных транскриптов[35][36][37].

Существует четыре известных гена, кодируемых геномом, которые называются C, P, S и X. Основной белок кодируется геном C (HBcAg), и его стартовому кодону предшествует стартовый кодон AUG, из которого вырабатывается прекоординатный белок. HBeAg образуется в результате протеолитической переработки белка, предшествующего ядру. ДНК-полимераза кодируется геном P. Ген S — это ген, который кодирует поверхностный антиген (HBsAg). Ген HBsAg представляет собой одну длинную открытую рамку считывания, но содержит три «стартовых» (ATG) кодона в рамке, которые делят ген на три секции: pre-S1, pre-S2 и S. Из-за множества стартовых кодонов полипептиды трёх разных размеров называются большими, средними и малыми (pre-S2).-Вырабатываются S1 + pre-S2+ S, pre-S2+ S или S)[38].

Функция белка, кодируемого геном X, до конца не изучена[39], но некоторые данные свидетельствуют о том, что он может функционировать как транскрипционный трансактиватор. Интересно, что слитый белок с Х-ядром 40 кДа кодируется длинным вирусным транскриптом размером 3,9 кб, функция которого остаётся неясной[40]. Синтез 3.9 кб РНК инициируется в промоторной области гена X, и транскрипт полиаденилируется только после второго раунда транскрипции. Аналогичное поведение характерно и для других видов длинных прегеномных/предъядерных (pg/pc) РНК. Таким образом, механизм вирусной транскрипции должен игнорировать сигнал poly (A) на первом раунде транскрипции.

В геноме HBV было идентифицировано несколько некодирующих элементов РНК. К ним относятся: HBV PREalpha, HBV PREbeta и сигнал инкапсидации РНК HBV epsilon[41][42].

Генотипы

Известно восемь генотипов, обозначенных от А до H[8]. Был описан возможный новый генотип «I»[43], но принятие этого обозначения не является универсальным[44].

Различия между генотипами составляют более 8 %. Генотипы A и D распространены повсеместно; генотипы C и B характерны для Юго-Восточной Азии и Японии. Генотип Е распространён преимущественно в Африке. Генотип F был найден среди коренного населения Южной Америки и на Аляске. Генотип G спорадически встречается в различных частях света, в частности в Соединённых Штатах Америки и во Франции. Генотипы Е и G характеризуются низкой вариабельностью в последовательности нуклеотидов в геноме, по сравнению с другими генотипами.

Генотипы вируса гепатита B могут обладать различными биологическими свойствами. В последнее время все большое значение придаётся генотипу вируса в клинических аспектах течения вирусной инфекции, а также чувствительности к антивирусным препаратам. На сегодняшний день установлено, что инфекция, вызванная вирусом гепатита B генотипов В и С, коррелирует с повреждением печени; а инфекция, обусловленная вирусом гепатита B генотипа А, эффективно излечивается терапевтическими методами с использованием интерферона.

Генотип D имеет 10 подгенотипов[7][45].

Репликация вируса

Репликация вируса гепатита B

Жизненный цикл вируса гепатита В сложен. Гепатит B является одним из немногих известных неретровирусных вирусов, которые используют обратную транскрипцию как часть процесса репликации.

Присоединение
Вирус проникает в клетку путём связывания с рецепторами на поверхности клетки и проникает в неё путём эндоцитоза, опосредованного либо клатрином, либо кавеолином-1[46]. ВГВ первоначально связывается с протеогликаном гепаринсульфата. Сегмент pre-S1 белка HBV L затем плотно связывается с котранспортирующим полипептидом тауроколата натрия (NTCP), кодируемым геном slc10a1[47]. NTCP в основном обнаруживается в синусоидальной мембране клеток печени. Присутствие NTCP в клетках печени коррелирует с тканевой специфичностью инфекции ВГВ[46].
Проникновение
После эндоцитоза мембрана вируса сливается с мембраной клетки-хозяина, высвобождая нуклеокапсид в цитоплазму[48].

Снятие покрытия

Поскольку вирус размножается с помощью РНК, вырабатываемой ферментом хозяина, вирусная геномная ДНК должна быть перенесена в ядро клетки. Считается, что капсид транспортируется по микротрубочкам к ядерной поре. Основные белки диссоциируют от частично двухцепочечной вирусной ДНК, которая затем становится полностью двухцепочечной (ДНК-полимеразами хозяина) и превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA), которая служит матрицей для транскрипции четырёх вирусных мРНК.
Репликация
Самая большая мРНК (которая длиннее вирусного генома) используется для создания новых копий генома и для производства белка капсидного ядра и вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы.
Сборка
Эти четыре вирусных транскрипта подвергаются дополнительной обработке и продолжают образовывать вирионы-потомки, которые высвобождаются из клетки или возвращаются в ядро и повторно проходят цикл для получения ещё большего количества копий[38][49].
Высвобождение
Затем длинная мРНК транспортируется обратно в цитоплазму, где белок вириона Р синтезирует ДНК посредством своей обратно-транскриптазной активности.

Трансактивированные гены

HBV обладает способностью трансактивировать FAM46A[50].

Профилактика

Упомянутый выше поверхностный HBsAg-антиген, находящийся в наружной оболочке, применяют для производства высокоэффективной профилактической вакцины.

См. также

Примечания

  1. ↑ Таксономия вирусов (англ.) на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV).
  2. ↑ Hu, J.; Protzer, U.; Siddiqui, A. (2019). "Revisiting Hepatitis B Virus: Challenges of Curative Therapies". Journal of Virology. 93 (20). doi:10.1128/JVI.01032-19. PMC 6798116. PMID 31375584.
  3. ↑ Schwalbe M, Ohlenschläger O, Marchanka A, Ramachandran R, Häfner S, Heise T, Görlach M (March 2008). "Solution structure of stem-loop alpha of the hepatitis B virus post-transcriptional regulatory element". Nucleic Acids Research. 36 (5): 1681—9. doi:10.1093/nar/gkn006. PMC 2275152. PMID 18263618.
  4. ↑ Hassan MM, Li D, El-Deeb AS, Wolff RA, Bondy ML, Davila M, Abbruzzese JL (October 2008). "Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer". Journal of Clinical Oncology. 26 (28): 4557—62. doi:10.1200/JCO.2008.17.3526. PMC 2562875. PMID 18824707.
  5. ↑ 1 2 ICTV Report Hepadnaviridae. Дата обращения: 21 августа 2022. Архивировано 8 февраля 2021 года.
  6. ↑ Dupinay T, et al. (November 2013). "Discovery of naturally occurring transmissible chronic hepatitis B virus infection among Macaca fascicularis from Mauritius Island". Hepatology. 58 (5): 1610—1620. doi:10.1002/hep.26428. PMID 23536484.
  7. ↑ 1 2 Hundie GB, Stalin Raj V, Gebre Michael D, Pas SD, Koopmans MP, Osterhaus AD, et al. (February 2017). "A novel hepatitis B virus subgenotype D10 circulating in Ethiopia". Journal of Viral Hepatitis. 24 (2): 163—173. doi:10.1111/jvh.12631. PMID 27808472. S2CID 23073883.
  8. ↑ 1 2 Kramvis A, Kew M, François G (March 2005). "Hepatitis B virus genotypes". Vaccine. 23 (19): 2409—23. doi:10.1016/j.vaccine.2004.10.045. PMID 15752827.
  9. ↑ Magnius LO, Norder H (1995). "Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene". Intervirology. 38 (1—2): 24—34. doi:10.1159/000150411. PMID 8666521.
  10. ↑ Drexler JF, Geipel A, König A, Corman VM, van Riel D, Leijten LM, et al. (October 2013). "Bats carry pathogenic hepadnaviruses antigenically related to hepatitis B virus and capable of infecting human hepatocytes". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (40): 16151—6. Bibcode:2013PNAS..11016151D. doi:10.1073/pnas.1308049110. PMC 3791787. PMID 24043818.
  11. ↑ Zuckerman AJ. Chapter 70: Hepatitis Viruses // Baron's Medical Microbiology / Baron S. — 4th. — Univ of Texas Medical Branch, 1996. — ISBN 978-0-9631172-1-2.
  12. ↑ WHO | Hepatitis B. www.who.int. Дата обращения: 12 июля 2015. Архивировано из оригинала 10 июля 2015 года.
  13. ↑ Locarnini S (2004). "Molecular virology of hepatitis B virus". Seminars in Liver Disease. 24 Suppl 1 (Suppl 1): 3—10. CiteSeerX 10.1.1.618.7033. doi:10.1055/s-2004-828672. PMID 15192795.
  14. ↑ Howard CR (July 1986). "The biology of hepadnaviruses". The Journal of General Virology. 67 (7): 1215—35. doi:10.1099/0022-1317-67-7-1215. PMID 3014045.
  15. ↑ Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, Raupach R, et al. (April 2010). "Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective". Journal of Hepatology. 52 (4): 514—22. doi:10.1016/j.jhep.2010.01.014. PMID 20207438.
  16. ↑ Seeger C, Mason WS (March 2000). "Hepatitis B virus biology". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 64 (1): 51—68. doi:10.1128/mmbr.64.1.51-68.2000. PMC 98986. PMID 10704474.
  17. ↑ Lin YJ, Huang LR, Yang HC, Tzeng HT, Hsu PN, Wu HL, et al. (May 2010). "Hepatitis B virus core antigen determines viral persistence in a C57BL/6 mouse model". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (20): 9340—5. Bibcode:2010PNAS..107.9340L. doi:10.1073/pnas.1004762107. PMC 2889105. PMID 20439715.
  18. ↑ Bourne CR, Katen SP, Fulz MR, Packianathan C, Zlotnick A (March 2009). "A mutant hepatitis B virus core protein mimics inhibitors of icosahedral capsid self-assembly". Biochemistry. 48 (8): 1736—42. doi:10.1021/bi801814y. PMC 2880625. PMID 19196007.
  19. ↑ Menéndez-Arias L, Álvarez M, Pacheco B (October 2014). "Nucleoside/nucleotide analog inhibitors of hepatitis B virus polymerase: mechanism of action and resistance". Current Opinion in Virology. 8: 1—9. doi:10.1016/j.coviro.2014.04.005. PMID 24814823.
  20. ↑ Yang HC, Kao JH (September 2014). "Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical significance". Emerging Microbes & Infections. 3 (9): e64. doi:10.1038/emi.2014.64. PMC 4185362. PMID 26038757.
  21. ↑ TSRI - News and Publications. Дата обращения: 3 января 2009.
  22. ↑ Tang H, Oishi N, Kaneko S, Murakami S (October 2006). "Molecular functions and biological roles of hepatitis B virus x protein". Cancer Science. 97 (10): 977—83. doi:10.1111/j.1349-7006.2006.00299.x. PMID 16984372.
  23. ↑ McClain SL, Clippinger AJ, Lizzano R, Bouchard MJ (November 2007). "Hepatitis B virus replication is associated with an HBx-dependent mitochondrion-regulated increase in cytosolic calcium levels". Journal of Virology. 81 (21): 12061—5. doi:10.1128/JVI.00740-07. PMC 2168786. PMID 17699583.
  24. ↑ Bouchard MJ, Puro RJ, Wang L, Schneider RJ (July 2003). "Activation and inhibition of cellular calcium and tyrosine kinase signaling pathways identify targets of the HBx protein involved in hepatitis B virus replication". Journal of Virology. 77 (14): 7713—9. doi:10.1128/JVI.77.14.7713-7719.2003. PMC 161925. PMID 12829810.
  25. ↑ Chai N, Chang HE, Nicolas E, Han Z, Jarnik M, Taylor J (August 2008). "Properties of subviral particles of hepatitis B virus". Journal of Virology. 82 (16): 7812—7. doi:10.1128/JVI.00561-08. PMC 2519590. PMID 18524834.
  26. ↑ Suh, Alexander; Brosius, Jürgen; Schmitz, Jürgen; Kriegs, Jan Ole (2013-04-30). "The genome of a Mesozoic paleovirus reveals the evolution of hepatitis B viruses". Nature Communications (англ.). 4 (1): 1791. Bibcode:2013NatCo...4.1791S. doi:10.1038/ncomms2798. ISSN 2041-1723. PMID 23653203. Архивировано 9 июля 2022. Дата обращения: 24 августа 2022.
  27. ↑ Rasche A, Souza BF, Drexler JF (February 2016). "Bat hepadnaviruses and the origins of primate hepatitis B viruses". Current Opinion in Virology. 16: 86—94. doi:10.1016/j.coviro.2016.01.015. PMID 26897577.
  28. ↑ Lin B, Anderson DA (2000). "A vestigial X open reading frame in duck hepatitis B virus". Intervirology. 43 (3): 185—90. doi:10.1159/000025037. PMID 11044813. S2CID 22542029.
  29. ↑ 1 2 3 4 5 Kocher, Arthur; Papac, Luka; Barquera, Rodrigo; Key, Felix M.; Spyrou, Maria A.; Hübler, Ron; Rohrlach, Adam B.; Aron, Franziska; Stahl, Raphaela; Wissgott, Antje; Bömmel, Florian van (2021-10-08). "Ten millennia of hepatitis B virus evolution". Science (англ.). 374 (6564): 182—188. Bibcode:2021Sci...374..182K. doi:10.1126/science.abi5658. PMID 34618559. S2CID 238475573. Архивировано 18 января 2022. Дата обращения: 24 августа 2022.
  30. ↑ 1 2 Mühlemann B, Jones TC, Damgaard PB, Allentoft ME, Shevnina I, Logvin A, et al. (May 2018). "Ancient hepatitis B viruses from the Bronze Age to the Medieval period". Nature. 557 (7705): 418—423. Bibcode:2018Natur.557..418M. doi:10.1038/s41586-018-0097-z. PMID 29743673. S2CID 13684815. Архивировано 22 июля 2021. Дата обращения: 24 августа 2022.
  31. ↑ 1 2 Krause-Kyora, Ben; Susat, Julian; Key, Felix M; Kühnert, Denise; Bosse, Esther; Immel, Alexander; Rinne, Christoph; Kornell, Sabin-Christin; Yepes, Diego; Franzenburg, Sören; Heyne, Henrike O (2018-05-10). Locarnini, Stephen (ed.). "Neolithic and medieval virus genomes reveal complex evolution of hepatitis B". eLife. 7: e36666. doi:10.7554/eLife.36666. ISSN 2050-084X. PMC 6008052. PMID 29745896.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  32. ↑ Paraskevis D, Magiorkinis G, Magiorkinis E, Ho SY, Belshaw R, Allain JP, Hatzakis A (March 2013). "Dating the origin and dispersal of hepatitis B virus infection in humans and primates". Hepatology. 57 (3): 908—16. doi:10.1002/hep.26079. PMID 22987324.
  33. ↑ Bouckaert R, Simons BC, Krarup H, Friesen TM, Osiowy C (2017). "Tracing hepatitis B virus (HBV) genotype B5 (formerly B6) evolutionary history in the circumpolar Arctic through phylogeographic modelling". PeerJ. 5: e3757. doi:10.7717/peerj.3757. PMC 5581946. PMID 28875087.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  34. ↑ Kay A, Zoulim F (August 2007). "Hepatitis B virus genetic variability and evolution". Virus Research. 127 (2): 164—76. doi:10.1016/j.virusres.2007.02.021. PMID 17383765. Архивировано 1 апреля 2022. Дата обращения: 24 августа 2022.
  35. ↑ Doitsh G, Shaul Y (February 2004). "Enhancer I predominance in hepatitis B virus gene expression". Molecular and Cellular Biology. 24 (4): 1799—808. doi:10.1128/mcb.24.4.1799-1808.2004. PMC 344184. PMID 14749394.
  36. ↑ Antonucci TK, Rutter WJ (February 1989). "Hepatitis B virus (HBV) promoters are regulated by the HBV enhancer in a tissue-specific manner". Journal of Virology. 63 (2): 579—83. doi:10.1128/JVI.63.2.579-583.1989. PMC 247726. PMID 2536093.
  37. ↑ Huan B, Siddiqui A (1993). "Regulation of hepatitis B virus gene expression". Journal of Hepatology. 17 Suppl 3: S20-3. doi:10.1016/s0168-8278(05)80419-2. PMID 8509635.
  38. ↑ 1 2 Beck J, Nassal M (January 2007). "Hepatitis B virus replication". World Journal of Gastroenterology. 13 (1): 48—64. doi:10.3748/wjg.v13.i1.48. PMC 4065876. PMID 17206754.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  39. ↑ Bouchard MJ, Schneider RJ (December 2004). "The enigmatic X gene of hepatitis B virus". Journal of Virology. 78 (23): 12725—34. doi:10.1128/JVI.78.23.12725-12734.2004. PMC 524990. PMID 15542625.
  40. ↑ Doitsh, Gilad; Shaul, Yosef (May 2003). "A long HBV transcript encoding pX is inefficiently exported from the nucleus". Virology (англ.). 309 (2): 339—349. doi:10.1016/S0042-6822(03)00156-9. PMID 12758180. Архивировано 19 сентября 2020. Дата обращения: 24 августа 2022.
  41. ↑ Smith GJ, Donello JE, Lück R, Steger G, Hope TJ (November 1998). "The hepatitis B virus post-transcriptional regulatory element contains two conserved RNA stem-loops which are required for function". Nucleic Acids Research. 26 (21): 4818—27. doi:10.1093/nar/26.21.4818. PMC 147918. PMID 9776740.
  42. ↑ Flodell S, Schleucher J, Cromsigt J, Ippel H, Kidd-Ljunggren K, Wijmenga S (November 2002). "The apical stem-loop of the hepatitis B virus encapsidation signal folds into a stable tri-loop with two underlying pyrimidine bulges". Nucleic Acids Research. 30 (21): 4803—11. doi:10.1093/nar/gkf603. PMC 135823. PMID 12409471.
  43. ↑ Olinger CM, Jutavijittum P, Hübschen JM, Yousukh A, Samountry B, Thammavong T, et al. (November 2008). "Possible new hepatitis B virus genotype, southeast Asia". Emerging Infectious Diseases. 14 (11): 1777—80. doi:10.3201/eid1411.080437. PMC 2630741. PMID 18976569.
  44. ↑ Kurbanov F, Tanaka Y, Kramvis A, Simmonds P, Mizokami M (August 2008). "When should "I" consider a new hepatitis B virus genotype?". Journal of Virology. 82 (16): 8241—2. doi:10.1128/JVI.00793-08. PMC 2519592. PMID 18663008.
  45. ↑ Ghosh S, Banerjee P, Deny P, Mondal RK, Nandi M, Roychoudhury A, et al. (March 2013). "New HBV subgenotype D9, a novel D/C recombinant, identified in patients with chronic HBeAg-negative infection in Eastern India". Journal of Viral Hepatitis. 20 (3): 209—18. doi:10.1111/j.1365-2893.2012.01655.x. PMID 23383660. S2CID 205356299.
  46. ↑ 1 2 Zhang Z, Zehnder B, Damrau C, Urban S (July 2016). "Visualization of hepatitis B virus entry - novel tools and approaches to directly follow virus entry into hepatocytes". FEBS Letters. 590 (13): 1915—26. doi:10.1002/1873-3468.12202. PMID 27149321.
  47. ↑ Yan H, Liu Y, Sui J, Li W (September 2015). "NTCP opens the door for hepatitis B virus infection". Antiviral Research. 121: 24—30. doi:10.1016/j.antiviral.2015.06.002. PMID 26071008.
  48. ↑ Watashi K, Wakita T (August 2015). "Hepatitis B Virus and Hepatitis D Virus Entry, Species Specificity, and Tissue Tropism". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 5 (8): a021378. doi:10.1101/cshperspect.a021378. PMC 4526719. PMID 26238794.
  49. ↑ Bruss V (January 2007). "Hepatitis B virus morphogenesis". World Journal of Gastroenterology. 13 (1): 65—73. doi:10.3748/wjg.v13.i1.65. PMC 4065877. PMID 17206755.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  50. ↑ Fam46A (Protein Coding). GeneCards. GeneCards. Дата обращения: 18 февраля 2015. Архивировано 17 июня 2018 года.

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!