Аутотаксин, также известный как член семейства 2 эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (E-NPP 2), является ферментом, который у людей кодируется геномENPP2[5][6].
Аутотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (NPP2 или ENPP2), является секретируемым ферментом, важным для генерации липидной сигнальной[англ.] молекулы лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D, которая превращает лизофосфатидилхолин в ЛФК.
Первоначально аутотаксин был идентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность опухолевых клеток; позже было показано, что это ЛФК (которая сигнализирует через лизофосфолипидные рецепторы), липидный продукт реакции, катализируемой аутотаксином, который отвечает за его влияние на пролиферацию клеток.
Белок, кодируемый этим геном, функционирует как фосфодиэстераза. Аутотаксин секретируется и подвергается дальнейшей переработке для получения биологически активной формы. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. Аутотаксин способен расщеплять фосфодиэфирную связь между α и β положениями трифосфатных нуклеотидов, действуя как эктонуклеотидфосфодиэстераза, продуцирующая пирофосфат, как и большинство членов семейства ENPP. Важно отметить, что аутотаксин также действует как фосфолипаза, катализируя удаление головной группы различных лизолипидов.
Физиологическая функция аутотаксина — выработка сигнального липида лизофосфатидовой кислоты (ЛФК) во внеклеточных жидкостях. ЛФК вызывает реакции, подобные факторам роста, включая стимуляцию пролиферации клеток и хемотаксиса. Этот генный продукт стимулирует подвижность опухолевых клеток, обладает ангиогенными свойствами, а его экспрессия повышается в некоторых типах опухолей[6]. Кроме того, аутотаксин и ЛФК вовлечены в многочисленные воспалительные заболевания, такие как астма и артрит[7]. Физиологически ЛФК способствует реакции заживления ран при повреждении тканей. В нормальных условиях ЛФК негативно регулирует транскрипцию аутотаксина, но в контексте заживления ран цитокины индуцируют экспрессию аутотаксина, увеличивая общую концентрацию ЛФК[8].
Для клинического применения разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы аутотаксина. Специфический ингибитор идиопатического фиброза легких показал многообещающие результаты в испытании фазы II, которое закончилось в мае 2018 г.[11] Также был описан ингибитор аутотаксина ДНК-аптамер[12].
Структура
Кристаллические структуры аутотаксина крысы[13] и мыши[14] были решены. В каждом случае структура апо была решена вместе с комплексами, связанными с продуктом или ингибитором. Оба белка состоят из 4-х доменов, 2-х N-концевых соматомедин-B-подобных доменов (СМВ), которые могут участвовать в локализации на клеточной поверхности. Каталитический домен следует за ним и содержит глубокий гидрофобный карман, в котором связывается липидный субстрат. На С-конце находится неактивный домен нуклеазы, который может действовать, чтобы способствовать стабильности белка.
↑"Molecular cloning and chromosomal assignment of the human brain-type phosphodiesterase I/nucleotide pyrophosphatase gene (PDNP2)". Genomics. 30 (2): 380—4. November 1995. doi:10.1006/geno.1995.0036. PMID8586446.
↑"Autotaxin in the crosshairs: taking aim at cancer and other inflammatory conditions". FEBS Letters. 588 (16): 2712—27. August 2014. doi:10.1016/j.febslet.2014.02.009. PMID24560789.
↑"Regulation of autotaxin expression and secretion by lysophosphatidate and sphingosine 1-phosphate". Journal of Lipid Research. 56 (6): 1134—44. June 2015. doi:10.1194/jlr.M057661. PMID25896349.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑"Steroid binding to Autotaxin links bile salts and lysophosphatidic acid signalling". Nature Communications. 7: 11248. April 2016. doi:10.1038/ncomms11248. PMID27075612.
↑"Lysophosphatidic acid produced by Autotaxin acts as an allosteric modulator of its catalytic efficiency". Journal of Biological Chemistry. 293 (37): 14312—14327. July 2018. doi:10.1074/jbc.RA118.004450. PMID30026231.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
↑Clinical trial number NCT02738801 for "Study to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of GLPG1690" at ClinicalTrials.gov
↑"Structural basis for specific inhibition of Autotaxin by a DNA aptamer". Nature Structural & Molecular Biology. 23 (5): 395—401. May 2016. doi:10.1038/nsmb.3200. PMID27043297.
↑"Structural basis of substrate discrimination and integrin binding by autotaxin". Nature Structural & Molecular Biology. 18 (2): 198—204. February 2011. doi:10.1038/nsmb.1980. PMID21240271.
↑"Crystal structure of autotaxin and insight into GPCR activation by lipid mediators". Nature Structural & Molecular Biology. 18 (2): 205—12. February 2011. doi:10.1038/nsmb.1998. PMID21240269.
Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (March 2000). "Shotgun sequencing of the human transcriptome with ORF expressed sequence tags". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (7): 3491—6. doi:10.1073/pnas.97.7.3491. PMC16267. PMID10737800.
Nam SW, Clair T, Kim YS, McMarlin A, Schiffmann E, Liotta LA, Stracke ML (September 2001). "Autotaxin (NPP-2), a metastasis-enhancing motogen, is an angiogenic factor". Cancer Research. 61 (18): 6938—44. PMID11559573.
Yang SY, Lee J, Park CG, Kim S, Hong S, Chung HC, Min SK, Han JW, Lee HW, Lee HY (2003). "Expression of autotaxin (NPP-2) is closely linked to invasiveness of breast cancer cells". Clinical & Experimental Metastasis. 19 (7): 603—8. doi:10.1023/A:1020950420196. PMID12498389.
Gijsbers R, Aoki J, Arai H, Bollen M (March 2003). "The hydrolysis of lysophospholipids and nucleotides by autotaxin (NPP2) involves a single catalytic site". FEBS Letters. 538 (1—3): 60—4. doi:10.1016/S0014-5793(03)00133-9. PMID12633853.
Koh E, Clair T, Woodhouse EC, Schiffmann E, Liotta L, Stracke M (May 2003). "Site-directed mutations in the tumor-associated cytokine, autotaxin, eliminate nucleotide phosphodiesterase, lysophospholipase D, and motogenic activities". Cancer Research. 63 (9): 2042—5. PMID12727817.