Síndrome do ovário policístico

Síndrome do Ovário Policístico
Síndrome do ovário policístico
Ultrassonografia de ovário policístico.
Especialidade endocrinologia, ginecologia
Classificação e recursos externos
CID-10 E28.2
CID-9 256.4
CID-11 1213633323
OMIM 184700
MedlinePlus 000369
eMedicine med/2173 ped/2155 radio/565
MeSH D011085
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A síndrome dos ovários policísticos (SOP), também conhecida como "síndrome de Stein-Leventhal", "doença cística do ovário", "anovulação crônica hiperandrogênica"[1] é uma patologia grave e crônica (e até o presente momento incurável), sendo a endocrinopatia mais comum em mulheres em idade reprodutiva[2][3][4]. Trata-se de uma das principais causas de subfertilidade feminina[5][6][7] e tem importante impacto na qualidade de vida das pacientes. As pacientes costumam apresentar hiperandrogenismo, amenorreia (ausência de menstruação) e ovários policísticos, mas não necessariamente todas essas condições, sendo ampla a variabilidade clínica[4].

As causas da SOP ainda não são completamente compreendidas, mas certamente se trata de uma etiologia multifatorial, isto é, há fatores genéticos e ambientais que contribuem para o seu desenvolvimento[4].

A constatação, através de exame de ultrassom, de que os ovários apresentam múltiplos cistos, por si só, é insuficiente para caracterizar a ocorrência da síndrome, não sendo uma exigência absoluta para todas as definições conferidas à SOP.[8] Logo, a inexistência de cistos ovarianos não descaracteriza, necessariamente, a síndrome, podendo chegar-se ao diagnóstico de que determinada paciente sofre de SOP mediante outros critérios. Por isso, em janeiro de 2013, os Institutos Nacionais da Saúde dos EUA convocaram um painel independente para determinar se "síndrome dos ovários policísticos" seria o nome correto para designar tal distúrbio hormonal. Cientistas concluíram que o nome atual, que incide sobre um critério - cistos ovarianos - causa confusão e é uma barreira para obter-se progresso e atenção efetiva em prol da paciente.[9]

Mulheres com SOP têm maior risco de obesidade - em particular o fenótipo visceral -, dislipidemia, resistência insulínica, diabetes mellitus tipo 2, além de síndrome metabólica e complicações cardiovasculares[2][10][11]. É comum as mulheres apresentarem anovulação e excesso de hormônios andrógenos. A anovulação resulta em menstruação irregular, amenorreia ou oligomenorreia e infertilidade. O desequilíbrio hormonal tende a provocar acne e hirsutismo. A resistência à insulina está associada com obesidade, diabetes do tipo 2 e níveis elevados de colesterol[12].

Etiologia

Ultrassonografia transvaginal de ovários policísticos.

A SOP é um distúrbio heterogêneo de etiologia incerta[13][14], mas certamente se trata de uma etiologia multifatorial, isto é, há fatores genéticos e ambientais que contribuem para o desenvolvimento. A recorrência na mesma família, sobretudo quando há parentes em primeiro grau, além de estudos de GWAS (Genome Wide Association Studies) que apontaram uma série de genes candidatos nos quais algumas variantes aumentam a propensão à SOP, reforçam a contribuição de fatores genéticos na etiologia da SOP. Está claro também que os fatores ambientais, como o sobrepeso e obesidade, têm grande importância no desenvolvimento da SOP[15].

Apesar das lacunas que existem no entendimento da patogênese da SOP, são bem descritas várias anormalidades bioquímicas associadas e é provável que a inflamação tenha uma importante participação na promoção desses desbalanços[15][16]. Entre as alterações metabólicas da SOP, destacam-se: resistência insulínica com hiperinsulinemia compensatória, maior distribuição visceral de tecido adiposo e alterações de perfil lipídico. Também há alterações de hemostasia e de status oxidativo[15].

Causas relacionadas a desordens endócrinas

Pessoas com a síndrome do ovário policístico (SOP) produzem GnRH em excesso, e este, por sua vez, acaba estimulando de maneira exagerada a hipófise anterior, levando à produção demasiada do hormônio luteinizante (LH) em proporção superior à do Hormônio Folículo Estimulante (FSH).[17] Este aumento do hormônio luteinizante seria o estimulador da superprodução de andrógenos, fato que se agrega à produção exagerada de androgênios pelos ovários.[18]

A gravidade clínica dos sintomas da SOP parece ser em grande parte determinada por fatores como a obesidade e/ou tendência para o aumento de peso. Entretanto, pesquisas sugerem que aproximadamente metade das pessoas com SOP podem apresentar peso normal ou até mesmo estar abaixo do peso.[19][20]

Eis alguns fatores importantes, segundo as "Diretrizes da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana", para o desencadeamento da SOP[21]:

  • Hiperativação do sistema relacionado ao estresse e à maior liberação hipotalâmica do hormônio liberador de corticotrofina (CRH);
  •  Diminuição do tono dopaminérgico hipotalâmico; 
  • Maior frequência dos pulsos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH);
  • Resistência à insulina, com hiperinsulinismo;
  • Hipersensibilidade das células ovarianas às gonadotrofinas;
  • Ação local ovariana anormal dos moduladores (amplificadores e atenuadores) das gonadotrofinas nas células teca e granulosa;
  •  Moléculas anormais do hormônio luteinizante (LH), com maior atividade biológica; 
  •  Presença de receptor anormalmente sensível ao LH; 
  •  Transmissão genética, poligênica. 

Causas Genéticas

Na atualidade, evidências apontam que o cerne da SOP possui raízes genéticas. Tal evidência inclui a agregação familiar de casos, maior concordância entre gêmeos monozigóticos (ou univitelinos) do que em gêmeos dizigóticos (ou bivitelinos) e, ainda, herdabilidade das características endócrinas e metabólicas associadas à SOP.[13][22]

O componente genético parece ser herdado de uma forma autossômica dominante com alta penetrância genética, conquanto possua alta variabilidade entre as pessoas. Cada criança, assim sendo, possui uma chance de cerca de 50% de herdar a variante genética predisponente(s) a partir de um dos pais, e, se uma filha receber tal variante(s), poderá vir a desenvolver, até certo nível, a doença.[13][23][24][25] A(s) variante(s) genética(s) pode(m) ser herdada(s) tanto do pai quanto da mãe, e pode(m) ser passada(s) tanto para os filhos (os quais podem ser portadores assintomáticos ou podem ter sintomas como calvície precoce e/ou excesso de cabelo) quanto para as filhas, as quais poderão desenvolver a síndrome.[23][25] Os alelos parecem manifestar-se, nas mulheres, pelo menos parcialmente, através de elevados níveis de androgênios secretados pelas células de teca dos folículos ovarianos.[24] O gene exato afetado ainda não foi identificado.[13][22][26]

Dois estudos recentes apontam a associação entre o gene DENND1A e a Síndrome do Ovário Policístico (SOP): O estudo "Overexpression of a DENND1A isoform produces a polycystic ovary syndrome theca phenotype" verificou que uma variante de um gene ativo em células do ovário (DENND1A.V2) pode levar ao excesso de produção de hormônios androgênicos semelhantes à testosterona. Em suma, em pessoas com SOP, as células da teca produzem uma quantidade muito maior de hormônios masculinos, sendo esta uma característica típica da SOP.[27] Enquanto que, no estudo "Genetics of polycystic ovary syndrome", estudos de replicação têm demonstrado que as variantes em vários desses locis também conferem risco - para a SOP - em pessoas de etnia europeia. Os locis mais fortes nos europeus contêm genes para DENND1A e THADA, com associações adicionais em locis contendo o LHCGR e FSHR, YAP1 e RAB5/SUOX. Os próximos passos para a descoberta da fisiopatologia corroborada por estes locis e variantes incluem mapeamento para determinar a variante do gene causal, estudos de fenótipo para determinar se essas regiões estão associadas às características particulares da SOP e estudos funcionais da variante causal para determinar a causa direta da SOP baseado na genética subjacente. Tal pesquisa assinala que os próximos anos serão tempos muito emocionantes na medida em que grupos de todo o mundo cada vez mais se reúnem para elucidar as origens genéticas da SOP.[28]

Disruptores endócrinos industriais

Segundo o artigo "Industrial endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome", pesquisas científicas recentes acerca das raízes geradoras da síndrome tornaram cada vez mais evidente o papel do meio ambiente como um fator determinante. Atualmente, a exposição experimental de disruptores endócrinos industriais têm sido relacionada ao comprometimento da função reprodutiva normal e regulação metabólica, favorecendo, possivelmente, o desenvolvimento ou agravando os distúrbios clínicos inter-relacionados à SOP. Produtos químicos industriais podem refletir o papel contribuitivo de um meio ambiente desfavorável e capaz de revelar características da SOP em indivíduos geneticamente predispostos, podendo, ainda, agravar os desequilíbrios hormonais e a infertilidade das fêmeas já afetadas pela SOP.[29]

A listagem dos disruptores endócrinos é altamente heterogênea e inclui produtos químicos sintéticos utilizados como solventes / lubrificantes industriais e seus subprodutos: bifenilos policlorados (PCB), bifenilos polibromados (PBB), dioxinas], pesticidas e herbicidas (como diclorodifenil tricloroetano (DDT) ou dos seus metabolitos, metoxicloro (MXC)) , fungicidas (vinclozolina), estabilizadores de calor e catalisadores químicos (como o tributil-estanho), plástico (por exemplo, contaminantes Bisfenol A (BPA) e plastificantes (ftalatos) ou componentes farmacêuticos (ou seja, dietilestilbestrol; 17α-etinilestradiol).[29]

Os disruptores endócrinos podem agravar ou contribuir para o desequilíbrio hormonal característico da SOP, dada sua capacidade de interferir na produção, liberação, transporte, metabolismo, ligação, ação ou eliminação de hormônios naturais do corpo responsáveis pela manutenção da homeostase, reprodução, desenvolvimento e/ou comportamento. Essa interação pode envolver tanto a função reprodutiva quanto metabólica da síndrome, favorecendo seu aparecimento clínico em indivíduos predispostos, inclusive em fases sensíveis da vida (especialmente a fase fetal).[29] Refletindo a influência nociva do ambiente moderno, o Bisfenol A está emergindo como um jogador-chave na patogênese da SOP, presumivelmente via interação bidirecional com andrógenos. O meio ambiente e, em particular, desreguladores endócrinos, podem ser a peça que faltava para resolver o "quebra-cabeça" da patogênese da SOP.[29]

Relação entre Bisfenol A (BPA) e a SOP

O principal malefício do plástico fabricado com Bisfenol A é o aumento da circulação, no sangue humano, de um produto químico bioidêntico ao hormônio feminino. O desequilíbrio hormonal gerado pela contaminação com Bisfenol A afeta pessoas independentemente do sexo, ocasionando profundas alterações na saúde hormonal, reprodutiva e comportamental de todos os sexos. Nas pessoas atribuidas como do sexo feminino ao nascer, o Bisfenol parece desregular a produção do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) - note-se que ao nível da glândula pituitária (hipófise), produtos químicos industriais (incluindo-se o BPA), por si só, foram capazes de perturbar a liberação de gonadotrofinas.[29] Tais distúrbios encontram-se na raiz da SOP, pois a produção exarcebada do GnRH desequilibra a produção do hormônio luteinizante em proporção superior à do Hormônio Folículo Estimulante (FSH).[29] Este aumento do hormônio luteinizante seria o estimulador da superprodução de andrógenos, fato que se agrega à produção exagerada de androgênios pelos ovários.[18]

O estudo "Bisphenol A (BPA) and its potential role in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome (PCOS)" confirmou assertivas de pesquisas anteriores acerca do potencial papel do Bisfenol A (BPA) no desenvolvimento da Síndrome do Ovário Policístico (SOP). Observações recentes demonstraram níveis mais elevados de BPA em fluídos biológicos de pessoas com SOP e seu papel na patogênese da hiperandrogenismo e hiperinsulinemia. Ao que tudo indica, a exposição da mãe ao BPA durante a gravidez também pode levar ao desenvolvimento da SOP na prole feminina.[30]

O estudo "Endocrine Disruptors and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Elevated Serum Levels of Bisphenol A in Women with PCOS" encontrou níveis maiores de BPA em pessoas com SOP e uma associação estatisticamente positiva e significativa entre andrógenos e o Bisfenol (BPA), fatores estes que apontam para o fato de que o BPA possui um potencial e relevante papel, por ser um disruptor endócrino, na fisiopatologia da SOP.[31]

O artigo "Industrial endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome" revelou que o eixo hipotálamo-hipofisário é castigado pelo Bisfenol A (BPA), pois este desregula a produção do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH). Ao nível da glândula pituitária (hipófise), produtos químicos industriais (incluindo-se o BPA), por si só, foram capazes de perturbar a liberação de gonadotrofinas.[29]

Estrutura Química do Bisfenol A

Várias pesquisas recentes indicaram que o Bisfenol é considerado um disruptor endócrino capaz de ser transmitido pela mãe a sua prole de forma epigenética.[30]

A maioria dos estudos sobre os efeitos na saúde do BPA se concentraram na desregulação endócrina levando a toxicidade reprodutiva, mas tal produto apresenta efeitos colaterais adicionais, incluindo danos ao fígado, interrupção da função pancreática de células-β, perturbações hormonais na tireóide e promoção da obesidade.[32]

Observe-se que pessoas adultas já acometidas e/ou diagnosticadas com a síndrome do ovário policístico (SOP) podem sofrer um agravamento da sintomatologia típica da síndrome acaso entrem em contato com disruptores endócrinos como o Bisfenol A (BPA).[29]

O estudo "Impact of early-life bisphenol A exposure on behavior and executive function in children" sugere que o bisfenol A pode comprometer o comportamento, inclusive sexual, de garotas: a exposição ao BPA durante a fase gestacional afetou a regulação nos domínios comportamentais e emocionais, especialmente entre as meninas. Os médicos podem aconselhar os pacientes em questão para reduzir a sua exposição a certos produtos de consumo, mas os benefícios de tais reduções não são claras. A exposição ao Bisfenol A (BPA) durante a fase gestacional pode afetar processos endócrinos ou de outros neurotransmissores e perturbar a diferenciação sexual do cérebro, alterando o comportamento de uma maneira dependente do gênero sexual.[33]

O estudo "Sex Specific Estrogen Receptor beta (ERβ) mRNA Expression in the Rat Hypothalamus and Amygdala is Altered by Neonatal Bisphenol A (BPA) Exposure" esclareceu que a "vida perinatal é uma janela crítica para a organização cerebral do dimorfismo sexual, e é profundamente influenciada por hormônios esteróides." A exposição a compostos de disruptores endócrinos pode interromper este processo, resultando em uma fisiologia reprodutiva e comportamental comprometidas. Em outras palavras, a região e a expressão sexo-específica (RpE) é vulnerável, no período neonatal, a uma exposição ao bisfenol A (BPA), especialmente em regiões do cérebro de ratos em desenvolvimento que são críticas para o comportamento sociossexual.[34]

Excesso de andrógenos (em especial o Bisfenol) durante a gestação do feto feminino

Um estudo denominado Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome?" (em português: "O excesso de programação androgênica fetal na reprodução feminina: a etiologia de desenvolvimento para a síndrome do ovário policístico?"), após experimentos em macacas do tipo rhesus, demonstrou a possibilidade de fetos femininos submetidos a substâncias andróginas em excesso (especialmente as que provocam a masculinização) desenvolverem, após o nascimento e desenvolvimento, a síndrome do ovário policístico (SOP).[35]

Vários outros estudos científicos, alguns até mais recentes e usando até mesmo outros modelos animais, parecem ter chegado à mesma conclusão. Eis alguns deles:

  1. Bisphenol A (BPA) and its potential role in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome (PCOS)" [30] (em português: O bisfenol A e seu potencial papel na patogênese da síndrome do ovário policístico).
  2. Fetal Programming of Polycystic Ovary Syndrome by Androgen Excess: Evidence from Experimental, Clinical, and Genetic Association Studies[36] (em português: Programação Fetal da Síndrome dos Ovários Policísticos por excesso de andrógenos: evidências experimentais, clínicas e estudos associados de genética);
  3. Developmental Programming of Polycystic Ovary Syndrome: Role of Prenatal Androgen Excess[37] (em português: "Programação do Desenvolvimento da Síndrome dos Ovários Policísticos: Papel do Excesso de Andrógenos no período pré-natal);
  4. Androgen Excess Disorders in Women: Polycystic Ovary Syndrome and Other Disorders[38] (em português: Distúrbios de excesso de andrógenos em mulheres: Síndrome dos Ovários Policísticos e outros distúrbios).
  5. Polycystic ovary syndrome: do endocrine-disrupting chemicals play a role?[39] (em português: Síndrome do ovário policístico: os desreguladores endócrinos desempenham algum papel?).
  6. Bisphenol A and human health: a review of the literature[40] (em português: Bisfenol A e a saúde humana: uma revisão da literatura).
  7. Bisphenol A in polycystic ovary syndrome and its association with liver-spleen axis[41] (em português: Bisfenol A na síndrome do ovário policístico e sua associação com eixo fígado-baço).
  8. Phenotypes and enviromental factors: their influence in PCOS[42] (em português: Fenótipos e fatores Ambientais: sua influência na SOP).
  9. Endocrine-Disrupting Chemicals: Some Actions of POPs on Female Reproduction[43] (em português: Disruptores Endócrinos Químicos: Algumas ações de poluentes orgânicos persistentes (POPs) na reprodução feminina).

Logo, parece claro que o feto feminino contaminado por Bisfenol A (dentre outros disruptores endócrinos industriais) acaba tornando-se predisposto ao desenvolvimento futuro da Síndrome do Ovário Policístico (SOP).

Supõe-se, também, que além do Bisfenol A outras substâncias andrógenas e progestágenas usadas durante a gravidez (naturais ou sintéticas) podem levar à masculinização do feto feminino,[44] devendo, por isso, ser inseridas no escopo de investigação dos estudos acima mencionados.

Seguindo esta linha de raciocínio, percebe-se que alguns fármacos também estão implicados, eis que muitos deles, sabidamente, possuem notáveis efeitos androgênicos durante a gestação, podendo levar, inclusive, à masculinização do feto feminino. Eis alguns exemplos[44]:

  1. Valproato (também conhecido como Depakote e/ou Depakene). Supõe-se que certos medicamentos possam ter papel importante (ou até mesmo ser a causa) na eclosão da Síndrome do Ovário Policístico (SOP). É o caso, por exemplo, de pessoas submetidas ao tratamento com Valproato (também conhecido como Depakote e/ou Depakene, um medicamento anticonvulsivo usado para tratamento de transtorno bipolar e epilepsia) durante seus anos pré-púberes.[45][46] Alguns estudos vão além e sugerem que remédios antiepilépticos em geral, assim como para tratamento para o transtorno bipolar, poderiam ser uma das causas da SOP. De uma forma ou de outra, evidências científicas sugerem que o Valproato acarretaria o aumento dos níveis de testosterona e provocaria o aumento de peso (e resistência à insulina).[47][48] Uma meta-análise realizada em 2011 pelos cientistas Hu X , Wang J , Dong W , Fang Q , Hu L , Liu C, publicado na renomada revista Epilepsy Research, parece ter comprovado a interligação entre a SOP e o Valproato (ou Depakote).[49]
  2. O Noretindrona (contraceptivo oral e/ou pílula anticoncepcional). Estudos demonstram que o uso deste fármaco anticoncepcional pode causar a masculinização do feto feminino,[50][51]
  3. A Oxandrolona (também conhecido como Anavar), é utilizado para síndromes catabólicas; pacientes acamados por várias semanas e queimaduras, restaurando assim os tecidos musculares. É administrado oralmente e seus efeitos são devidos à ligação ao receptor de testosterona. O receptor de testosterona induz ações em nívelcelular de diversas maneiras, com ações anabolizantes, androgênicas dentre outras. É também utilizada, sem a devida indicação médica, para atividades de musculação;
  4. A Dietilestilbestrol (um estrógeno sintético não esteróide). Se usado durante a gravidez, pode acarretar, conforme consta no Manual Merck Saúde para a família, câncer de vagina em meninas adolescentes cujas mães fizeram uso desta droga durante a gestação. Posteriormente, essas meninas podem apresentar uma cavidade uterina anormal, distúrbios menstruais, um colo do útero incompetente (o qual pode causar abortos espontâneos) e um aumento do risco de gravidez ectópica, de gerar um natimorto e de morte neonatal;[52]
  5. O Danazol (também conhecido como Ladogal), é utilizado no tratamento de endometriose e doença fibrocística de mama e como profilático no angioedema de origem hereditária da laringe, abdome e cutâneo).[53][54] Trata-se de um derivado da etisterona, um esteróide sintético onde seu mecanismo de ação é impedir a liberação das gonadotrofinase no foco dos receptores de esteroides gonadais em órgãos alvo. Note-se, a propósito, que os dois principais tipos de gonadotrofinas são justamente o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio estimulador do folículo (FSH), os quais exercem papel importante na manifestação da SOP;
  6. outras substâncias e/ou situação raras associadas que possam levar ao pseudo-hermafroditismo feminino (especialmente quando associada à virilização materna durante a gestação).[55]

Alterações transgeracionais epigenéticas relacionadas à SOP

Em "Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility", atestou-se a capacidade de um fator ambiental (por exemplo, disruptores endócrinos) de reprogramar a linha germinal e promover um estado de doença transgeracional, com significativas implicações para a biologia evolutiva e etiologia da doença.[56]

Outro estudo, denominado "Epigenetic Mechanism Underlying the Development of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)-Like Phenotypes in Prenatally Androgenized Rhesus Monkeys", após observar macacas rhesus concluiu que a androgenização pré-natal do feto feminino pode modificar os padrões de metilação do DNA, especialmente no que diz respeito a  tecidos adiposos viscerais tanto infantis quanto adultos. Este estudo piloto sugere que o excesso de exposição ao andrógeno fetal em primatas não humanos femininos podem predispor a SOP via alteração do epigenoma, proporcionando uma nova avenida para entender a SOP em seres humanos.[57]

A obra "Polycystic Ovary Syndrome: Current and Emerging Concepts" condensou o conhecimento a respeito do tema e lançou-lhe novas luzes. O livro diz que a origem fetal da síndrome do ovário policístico tem sido cada vez mais pesquisada e observada em inúmeros modelos animais. De fato, fetos femininos de diversos mamíferos têm sido induzidos, em especial macacos do tipo rhesus, ratos, camundongos, ovelhas, dentre outros, a desenvolver a síndrome caso expostos a quantidade excessivas de andróginos, inclusive de forma transgeracional.[58]

Sugere-se, assim, que não somente fármacos, mas especialmente disruptores endócrinos industriais[29][59][60][61] - resultantes da poluição ambiental típica da era pós-industrial (e igualmente alimentos industrializados) possam também ser fatores de predisposição (e/ou disruptores endócrinos) capazes de levar ao desenvolvimento da SOP, notadamente de forma transgeracional (e/ou epigenética).

Anticoncepcionais

Além do noretindrona (contraceptivo oral e/ou pílula anticoncepcional),[50][51] cujo uso pode levar à masculinização do feto feminino e ao futuro desenvolvimento da SOP, o estudo "Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives" indica que os distúrbios cíclicos após a interrupção de contraceptivos orais seriam reversíveis, mas o tempo de regeneração poderia alcançar até 9 meses (significativo) ou até mesmo mais (não significativo).[62] Tais resultados servem para aconselhar casais que desejam engravidar após a interrupção do uso de pílulas anticoncepcionais ou que desejam continuar a contracepção com métodos alternativos.[62]

Sinais e Sintomas

Alguns dos possíveis sintomas e/ou sinais, conquanto variem de paciente para paciente, são:[63]

  • Perturbações menstruais: a SOP produz, principalmente, oligomenorreia (poucos períodos menstruais) ou amenorreia(ausência de ciclos menstruais). Outros tipos de distúrbios menstruais, contudo, também poderão vir a ser observados.[64][14] Em suma, a síndrome pode causar períodos menstruais infrequentes, ausentes e/ou irregulares;[65]
  • Altos níveis de hormônios masculinizantes (excesso de andrógeno, em especial a testosterona): os sinais mais comuns desta condição são a acne e o hirsutismo(padrão masculino de crescimento do cabelo), mas a síndrome também pode produzir hipermenorreia (períodos menstruais muito frequentes), alopécia androgênica(aumento do afinamento capilar ou perda difusa de cabelo), dentre outros sintomas.[64][66] Cerca de 3/4 dos pacientes com SOP (de acordo com critérios de diagnóstico de NIH/NICHD 1990) apresentam evidências de hiperandrogenemia;[67][68]
  • Infertilidade:[14] dificuldade para engravidar, dada a ausência ou dificuldade de ovulação. A infertilidade, em geral, resulta, diretamente, da anovulação crônica (falta de ovulação).[64] A SOP, não por outro motivo, é considerada a causa mais comum de infertilidade feminina;[65]
  • Manchas de pele no pescoço, braços, seios ou coxas, as quais podem ser marrom escuras ou pretas;[65]
  • Marcas na pele - retalhos de excesso de pele nas axilas ou na área do pescoço;[65]

Patologias e alterações Associadas

A SOP, frequentemente, está associada com:[63]

Manifestações Psiquiátricas Associadas

As manifestações psiquiátricas correlacionadas à SOP são variadas. É recomendável que pacientes com SOP estejam atentas à sintomatologia psiquiátrica causada e/ou agravada pela síndrome. Muitas vezes, por exemplo, um quadro depressivo, de grande ansiedade, TOC, etc, precisa ser avaliado em conjunto com a manifestação clínica da SOP, até mesmo para que se aponte o tratamento psiquiátrico mais adequado possível.

Eis, abaixo, algumas manifestações psiquiátricas com as quais a SOP pode se fazer acompanhar:

  • Depressão[65][87][88]: a depressão é mais comum e mais grave em pessoas com SOP do que naquelas sem SOP. Tal característica foi demonstrada, desde há várias décadas, em vários estudos. Supõe-se que a depressão possa ser causada pelo perfil hormonal anormal; também parece haver uma ligação entre a satisfação corporal (que é afetada em função da SOP) e a depressão;[88]
  • Ansiedade (ou Transtorno Fóbico-Ansioso): sentimentos de preocupação ou desconforto são ligeiramente mais comuns em pessoas com SOP do que naquelas sem SOP. Ainda não está claro se este sintoma estaria associado, principalmente, com as mudanças hormonais associadas à SOP ou, tão-somente, com a pressão social causada pelos sinais externados pela SOP;[87][88]
  • Comportamento neurótico (associado à dificuldade de lidar com o estress);[91]
  • Pensamentos paranóicos;[90]
  • Hostilidade e agressividade: estudos apontam que pessoas afetadas pela SOP seriam significativamente mais propensas a reter sentimentos de raiva;[91]
  • Tendências suicidas: pesquisas demonstraram que as tentativas de suicídio foram sete vezes mais comum no grupo de pessoas com SOP;[87][89]
  • Mudanças de humor: pessoas com SOP frequentemente relatam mudanças significativas de humor sem uma causa óbvia (algumas vezes alternando picos de alegria com picos de tristeza). Tal fato pode estar ligado a alterações dramáticas no nível de açúcar no sangue e aos diversos desequilíbrios hormonais que muitas vezes acompanham a SOP;[88]
  • Disforia de género: referida condição caraterizada nas pessoas atribuidas como do sexo feminino ao nascer. Várias pesquisas recentes demonstraram que a disforia de género é frequentemente observada (em maior ou menor grau) nas pessoas acometidas pela Síndrome do Ovário Policístico (SOP).[95][96][97][98][99]

Manifestações associadas à Virilização (ou "masculinização") de pessoas atribuidas como do sexo feminino ao nascer

A SOP pode levar ao desenvolvimento de características masculinas, ou seja, virilização (dada a presença de andróginos em excesso no organismo feminino, mais especificamente da testosterona). Eis algumas das manifestações virilizantes que podem vir a ser observadas[63][88]:

  • Voz mais profunda e/ou grave (engrossamento da voz);
  • ombros largos;
  • Calvície (ainda que suave) de padrão masculino (especialmente nas regiões fronto-temporais da cabeça, isto é, nas chamadas "entradas") ou cabelos ralos,[65] raramente chegando à calvície total;
  • Aumento da libido (considerando-se, em especial, a maior circulação sanguínea de testosterona). Todavia, muitas pesquisas sugerem que pacientes com SOP também podem padecer de falta de interesse sexual por longos períodos;[102]
  • Queixo mais proeminente: cabe mencionar, porque se trata de tópico interrelacionado à virilização, que pesquisadores de quatro universidades nos EUA e Canadá divulgaram uma pesquisa, publicada na revista científica "Personality And Individual Differences", intitulado The association between men’s ratings of women as desirable long-term mates and individual differences in women’s sexual attitudes and behaviors, segundo a qual pessoas com queixo mais proeminente (o que é normalmente causado por altos níveis de hormônio masculino testosterona) seriam mais sexualmente ativas do que aquelas com queixos mais suaves. Não somente isso, mas a pesquisa também demonstrou que a aparência facial mais masculina (inclusive o queixo mais proeminente) nas pessoas possa conduzir sua falta de restrição sexual, associando-as a um maior número de parceiros sexuais e, ainda, prejudicando, talvez, sua qualidade como parceira de longo prazo.[103][104] Assim, pessoas com queixos mais proeminentes (ou largos) seriam mais propensas a trair seus parceiros.
  • Pescoço com circunferência maior[105]: conforme publicado no artigo Neck circumference a good predictor of raised insulin and free androgen index in obese premenopausal women: changes with weight loss (em português A circunferência do pescoço: um bom preditor de insulina elevada e índice de andrógeno livre em mulheres pré-menopáusicas obesas: mudanças com a perda de peso),  A circunferência do pescoço e idade mais jovem foram preditores independentes de maior índice de andrógeno livre (FAI) (r2 = 0,36 combinado). Se a circunferência do pescoço não estiver incluída, então a idade mais jovem, maior índice de massa corporal e elevados níveis de insulina em jejum mostraram-se como preditores independentes de FAI (r2 = 0,29). A relação cintura/quadril não mostrou valor preditivo (r = 0,14). A circunferência do pescoço também foi um bom preditor clínico de irregularidade menstrual, hirsutismo, infertilidade, resistência à insulina e SOP. A circunferência do pescoço de menos de 39, 39-42 e maior que 42 centímetros reflete um baixo, intermediário e alto risco de síndromes metabólicas e SOP em pessoas pré-menopáusicas obesas. Para 42 pacientes que foram acompanhadas por um ano após a cirurgia, a perda de peso foi associada a redução da FAI, menor resistência à insulina e melhorou a regularidade menstrual e resolução da SOP em 11 dos 12 casos. Em conclusão, a circunferência do pescoço é uma boa medida preditiva de hiperinsulinemia e andrógenos em pessoas pré-menopáusicas obesas. Após a cirurgia de perda de peso, a função ovariana e risco vasculopático apresentaram melhora.[105]

Sintomatologia em pessoas com peso normal ou abaixo do peso normal

O senso comum aponta no sentido de que pessoas com sobrepeso teriam mais chances de desenvolver a SOP ou, até mesmo, representariam o maior grupo de pessoas diagnosticadas com a síndrome. Contudo, estudos demonstram que, na realidade, pessoas com massa magra também formam um conjunto significativo, chegando a representar até 50% do número total de pacientes diagnosticadas.[20][106][107]

Tais pessoas (com massa magra porém acometidas pela SOP), por sua vez, parecem ter sintomatologia ligeiramente diferente das pacientes com sobrepeso (e igualmente afetadas pela SOP). Isto porque as pessoas com massa magra apresentam um excesso relativo de testosterona, onde a própria testosterona não é muito alta, mas parece ser elevada em relação aos níveis de estrogênio. Nestes casos, as pessoas muitas vezes não têm o crescimento de pelos em excesso, tendem a ter um corpo atlético e magro, tem uma grande energia sexual e muitas vezes possuem experiências crônicas (e anteriores) de estresse. Nestes casos, é importante corrigir a relação de testosterona/estrogênio de modo que os ovários possam funcionar normalmente.[108]

O tratamento para pessoas magras pode, igualmente, ser ligeiramente diferente do que para pessoas obesas.[106][107]

Genes da SOP em pessoas atribuidas como do sexo masculino ao nascer

O gene de ovário policístico também pode estar envolvido com virilização, calvície e acne em pessoas atribuidas como do sexo masculino ao nascer.[109]

Pessoas asiáticas afetadas pela SOP

Sabe-se que pessoas asiáticas, quando afetadas pela SOP, são menos propensas a desenvolver hirsutismo do que pessoas dotadas de outras origens étnicas.[110]

Diagnóstico

A constatação, através de exame de ultrassom, de que os ovários apresentam múltiplos cistos foi por muito tempo considerada a característica patognomônica para o diagnóstico da SOP, mas parece ser um achado inespecífico em aproximadamente 20% das mulheres que são assintomáticas[111]. Atualmente, considera-se o fato de apresentar ovários policísticos por si só insuficiente para diagnosticar síndrome. Também a inexistência de cistos ovarianos não descaracteriza, necessariamente, a ocorrência da síndrome[112][8]. Asso, nem todas as pacientes com SOP apresentam ovários policísticos e, da mesma forma, nem todas as mulheres com cistos ovarianos podem ser automaticamente diagnosticadas como portadoras da síndrome. Embora o exame de ultrassonografia pélvica seja uma importante ferramenta de diagnóstico, ela não é a única.[113]

Os consensos internacionais adotados hoje para o diagnóstico da SOP são apresentados abaixo[112]. Em todos eles é preciso excluir outras possíveis causas para o excesso de andrógenos, tais como a hiperplasia adrenal congênita, Síndrome de Cushing, tumores secretores de andrógenos, exposição a andrógenos exógenos, hiperprolactinemia, hipotireoidismo e hipogonadimo hipotalâmico [114].

NIH/NICHD

Em 1990, uma oficina de consenso promovida pela NIH/NICHD sugeriu que uma paciente possuiria SOP se ela apresentasse os seguintes sintomas:[78]

  1. Oligo-ovulação;
  2. Sinais de excesso de androgênios (clínico ou bioquímico);
  3. Outros fatores estariam excluídos como causas da SOP;

Rotterdam

Em 2003, uma oficina de consenso patrocinado pela ESHRE/ASRM, em Rotterdam, indicou que a SOP poderia ser dada como diagnosticada acaso presentes ao menos dois dos seguintes sintomas: oligo-ovulação e/ou anovulação; excesso de atividade androgênica; e ovários policísticos (por ultrassom ginecológico).[115]

Outros fatores estariam excluídos como causas da SOP;[64][116]

A definição Rotterdam é mais ampla e, atualmente, a mais utilizada, englobando um número maior de pessoas, pois abarca até pacientes que não possuem excesso de androgênios. Críticos dessa definição dizem que os resultados obtidos a partir do estudo das pessoas atribuidas como do sexo feminino ao nascer com excesso de andrógenos não podem necessariamente ser extrapolados para pessoas atribuidas como do sexo feminino ao nascer sem excesso de andrógenos.[117][118]

The Androgen Excess and PCOS (AE-PCOS SOCIETY)

Em 2006, a The Androgen Excess and PCOS (AE-PCOS SOCIETY) sugeriu um reforço nos critérios de diagnóstico: excesso de atividade androgênica, oligo-ovulação/ anovulação e/ou ovários policísticos; e outros fatores que possam causar excesso de atividade androgênica estariam excluídos.[64]

Avaliações de diagnóstico padrão

Histórico, especificamente para o padrão menstrual, obesidade, hirsutismo e a ausência de desenvolvimento de mamas. A regra de predição clínica descobriu que estas quatro perguntas podem diagnosticar a SOP com uma sensibilidade de 77,1% (95% intervalo de confiança [IC] 62,7% -88,0%) e uma especificidade de 93,8% (95% IC 82,8% -98,7%).[119]

Ultrassonografia ginecológica especificamente voltada para a localização de pequenos folículos ovarianos.  Estes são acreditados como resultado da função ovariana perturbada com a ovulação falha, refletida pela menstruação infrequente ou ausente, sendo esta uma manifestação típica da doença.  Em um ciclo menstrual normal, um óvulo é liberado do folículo dominante   - em essência, um cisto que se rompe para liberar o óvulo. Após a ovulação, o remanescente do folículo é transformado em um corpo lúteo produtor de progesterona, que encolhe e desaparece após cerca de 12-14 dias.  Na SOP, há uma assim chamada "prisão folicular", isto é, vários folículos desenvolvem-se até um determinado tamanho (geralmente entre 5-7 mm), mas não mais do que isso. Nenhum folículo atinge o tamanho pré-ovulatório (16 mm ou mais). De acordo com os critérios de Rotterdam, ao menos 12 ou mais folículos pequenos devem ser encontrados no ovário durante o exame de ultrassom.[78] Os folículos podem ser orientados na periferia, dando a aparência de uma "cadeia de pérolas". Os inúmeros folículos contribuem para o aumento do tamanho dos ovários, ou seja, cerca de 1,5 a 3 vezes maior do que o normal.

O exame Laparoscópico pode revelar uma superfície ovariana branca-perolada, espessa e lisa. Tal fato normalmente seria considerado um achado incidental acaso a laparoscopia fosse realizada por algum outro motivo.

Os níveis séricos (sangue) de androgênios(hormônios masculinos), incluindo androstenediona e testosterona, podem estar elevados.[64] DHEA-S (Sulfato de Dehidroepiandrosterona) com níveis acima de 700-800 ug/dl são altamente sugestivos de disfunção adrenal pois o DHEA-S é produzido exclusivamente pelas glândulas adrenais.[17][120] O nível de testosterona livre é considerada a melhor medida,[17][121] pois cerca de 60% das pacientes de SOP demonstram níveis supranormais.[67] O índice de androgênio livre (IAL) da relação de testosterona e a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG, do inglês sex hormone-binding globulin) é alto[64][17]  e se destina a ser um preditor de testosterona livre, mas é um parâmetro pobre para esta finalidade e não é melhor do que a testosterona, por si só, como um marcador para a SOP,[82] possivelmente devido ao IAL estar correlacionado com o grau de obesidade.[83]

Alguns outros exames de sangue são sugestivos, mas não servem como diagnóstico padrão. A proporção de LH (hormônio luteinizante) para a FSH (hormônio folículo-estimulante), quando medido em unidades internacionais, é elevada em pessoas com SOP. Os parâmetros comumente utilizados para designar como anormalmente elevada a relação LH/FSH são de 2:1[84] ou 3:1,[17] tal como testado no 3º dia do ciclo menstrual. O padrão não é muito específico e, em um determinado estudo, uma proporção de 2:1 ou superior estava presente em menos de 50% das pessoas com SOP.[84] Muitas vezes são verificados baixos níveis da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG),[17] em particular entre as pessoas obesas ou com sobrepeso.

Condições associadas

Rastreio bioquímico (em jejum) e perfil lipídico.[119]

O Teste de tolerância à glicose (TTG), mediante o qual uma dose padrão de glicose é ingerida oralmente e os níveis sanguíneos são verificados após duas horas, realizado em pacientes com fatores de risco (obesidade, histórico familiar, histórico de diabetes gestacional),[64] pode indicar tolerância debilitada à glicose (resistência à insulina) em 15-33% das pessoas com SOP.[119] A diabete franca pode ser vista, por outro lado, em cerca de 65-68% das pessoas com esta condição.A resistência à insulina pode ser observada em ambos os pacientes com excesso de peso e peso normais, embora seja mais comum na segunda categoria (e naqueles que correspondem aos critérios mais rigorosos do NIH/NICHD para diagnóstico); 50-80% dos pacientes com SOP podem ter, em algum nível, resistência à insulina.[64]

Nível de insulina em jejum ou TTG com níveis de insulina (também chamado de IGTT). Níveis elevados de insulina têm sido úteis para prever a resposta à medicação e podem indicar a necessidade de se administrar dosagens, em pessoas nessa condição, mais elevadas de metformina ou o uso de um segundo medicamento para obter-se níveis de insulina significativamente menores. Valores elevados de açúcar no sangue e insulina não preveem quem responde a medicamentos para baixar a insulina, a dietas de baixo índice glicêmico e a exercícios físicos. Muitas pessoas com níveis normais podem se beneficiar da terapia de combinação. A resposta hipoglicêmica, em que o nível de insulina medido nas duas horas anteriores é maior e o açúcar no sangue é mais baixo do que em jejum vem a ser consistente com a resistência à insulina. Uma derivação matemática conhecida como HOMAI, calculada a partir dos valores em jejum de glicose e concentrações de insulina, permite uma medida direta e moderadamente precisa de sensibilidade à insulina (nível de glicose x nível de insulina/22.5).

O Teste de tolerância à glicose (TTG), em vez de glicose em jejum, pode facilitar o diagnóstico de aumento da tolerância à glicose e diabete franca entre as pacientes com SOP, de acordo com um estudo prospectivo controlado.[120] Enquanto os níveis de glicose em jejum podem permanecer dentro de limites normais, testes de glicose administrados pela via oral revelaram que até 38% das pessoas assintomáticas com SOP (versus 8,5% na população em geral), na verdade apresentavam tolerância debilitada à glicose, 7,5% das quais possuem diabete franca de acordo com as diretrizes da Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association – ADA).[120]

Diagnóstico Diferencial

Outras causas da menstruação e hirsutismo irregular ou ausente, como o hipotireoidismo, a hiperplasia adrenal congênita (deficiência de 21-hidroxilase), a síndrome de Cushing, a hiperprolactinemia, neoplasias secretoras de andrógenos, assim como outros distúrbios da hipófise[24] devem ser investigados.[64][116][119]  A SOP tem sido relatada em outras situações resistentes à insulina, tais como acromegalia.

Patogênese

Ovários policísticos desenvolvem-se quando os ovários são estimulados a produzir quantidades excessivas de hormônios masculinos (androgênios), em particular a testosterona, por qualquer um ou mediante a combinação dos seguintes fatores (quase certamente combinado com susceptibilidade genética):[24]

  • A liberação excessiva do hormônio luteinizante (LH) pela glândula pituitária anterior (note-se que tal glândula é igualmente conhecida como Hipófise Anterior ou Adeno-hipófise).
  • Através de níveis elevados de insulina no sangue (hiperinsulinemia) em pessoas cujos ovários são sensíveis a este estímulo;[14]  

Além disso, níveis reduzidos de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) pode resultar no aumento de androgênios livres.

A síndrome adquiriu seu nome mais amplamente utilizado devido ao sinal comum no exame de ultrassom de múltiplos (poli) cistos ovarianos. Estes "cistos" são na verdade folículos imaturos, não cistos. Os folículos se desenvolveram a partir de folículos primordiais, mas o desenvolvimento foi interrompido ("preso") numa fase antral precoce devido à perturbação na função ovariana.  Os folículos podem ser orientados ao longo da periferia do ovário, aparecendo como um "colar de pérolas" no exame de ultrassom.

As pessoas portadoras da SOP experimentam um aumento na frequência de pulsos de GnRH do hipotálamo, que por sua vez resultam em um aumento da relação entre os hormônios LH (Hormônio luteinizante) / FSH (Hormônio folículo-estimulante).[17]

A maioria das pacientes com SOP têm a resistência à insulina e/ou são obesas. Os seus níveis elevados de insulina contribuem ou causam as alterações observadas no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO) que levam à SOP.

A hiperinsulinemia aumenta a frequência de pulsos de GnRH, provoca a prevalência do LH sobre o FSH, majora a produção de androgênios ovarianos,[14] diminui a maturação folicular e diminui a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG); todos estes passos contribuem para o desenvolvimento da SOP. A resistência à insulina é um achado comum entre as pacientes de peso normal, bem como pacientes com sobrepeso.[64][70]

Em muitos casos, a SOP é caracterizada por um ciclo de retorno positivo complexo de resistência à insulina e hiperandrogenismo. Na maioria dos casos, não é possível determinar quais (se houver) dos dois deve ser considerado o causador.  Tratamentos experimentais tanto com antiandrogênicos ou agentes sensibilizadores de insulina melhoraram tanto o hiperandrogenismo quanto a resistência à insulina.

O tecido adiposo possui aromatase, uma enzima que converte androstenodiona em estrona e testosterona em estradiol.   O excesso de tecido adiposo em pacientes obesos cria o paradoxo de ter ambos os andrógenos em excesso (que são responsáveis pela hirsutismo e virilização) e estrógenos (que inibe FSH via retorno negativo).[121]

A SOP pode estar, ainda, associada com inflamações crônicas,[14][82]  sendo que vários investigadores chegaram a correlacionar mediadores químicos inflamatórios com anovulação e outros sintomas típicos da síndrome.[83][84]   Da mesma forma, parece haver uma relação entre a SOP e o aumento do nível de estresse oxidativo (responsável, inclusive, pelo envelhecimento precoce da pele).[85]

Análises científicas chegaram a sugerir que a produção excessiva de androgênios em pessoas com SOP poderia ser causada pela redução do nível sérico do IGFBP-1 (também conhecida como proteína placentária 12 - PP12), o que, por sua vez, aumentaria o nível de IGF-1 livre, o qual estimularia a produção de androgênios ovarianos. Dados recentes, todavia, concluíram que este mecanismo seria improvável.[122]

A SOP também tem sido associada com um sub-genótipo específico conhecido como FMR1. Pesquisas sugerem que pessoas com "heterozigoto-normal/baixo" do FMR1 possuem sintomas semelhantes aos da síndrome do ovário policístico, tais como atividade folicular excessiva e função ovariana hiperativa.  [123]

Tratamentos

A síndrome do Ovário Policístico é uma endocrinologia crônica e, até o presente momento, incurável. Há, todavia, diversos tratamentos desenvolvidos sob medida e de acordo com os objetivos de cada paciente capazes de atenuar a sintomatologia. Em termos gerais, tais objetivos podem ser divididos em 04 (quatro) grandes categorias:

Cada uma destas áreas, todavia, envolve um debate considerável quanto ao tratamento ideal. Uma das principais razões para tanto vem a ser a falta de ensaios clínicos em grande escala capazes de comparar diferentes tratamentos. Ensaios menores tendem a ser menos confiáveis e, portanto, podem produzir resultados conflitantes.

Intervenções gerais que ajudam a reduzir o peso ou a resistência à insulina podem ser benéficas para todos os objetivos acima elencados, uma vez que abordam o que se acredita ser a causa subjacente da síndrome.

O médico adequado para avaliar a paciente e seu respectivo tratamento é o endocrinologista. Por outro lado, considerando-se que a SOP parece causar sofrimento emocional significativo, inclusive com importantes manifestações psiquiátricas associadas, o suporte a ser prestado por psicólogos e psiquiatras pode ser bastante útil.[124]

As formas de tratamento mais comuns são[19]:

Dieta

Quando a SOP está associada com excesso de peso ou obesidade, a perda de peso, se realizada de forma bem sucedida, vem a ser o método mais eficaz para restaurar a normalidade da ovulação/menstruação. Contudo, muitas pessoas acreditam ser muito difícil alcançar e manter perdas significativas de peso.

Uma revisão científica levada a efeito em 2013 revelou que, independentemente da composição da dieta, é possível alcançar-se decréscimos similares de redução de peso e da composição corporal, bem como melhoria da taxa de gravidez, da regularidade menstrual, ovulação, hiperandrogenismo, resistência à insulina, lipídios, além de aumentar a qualidade de vida.[125] Igualmente, experimentos demonstraram que dietas de baixo índice glicêmico (na qual uma parte significativa do total de carboidratos é obtido de frutas, verduras e de fontes integrais) proporcionaram o aumento da regularidade menstrual, especialmente se comparadas a dietas saudáveis baseadas em macronutrientes.[125] 

A deficiência da Vitamina D pode ter papel importante no desenvolvimento da síndrome metabólica, por isso é recomendável o tratamento de tal deficiência. A esse respeito, um estudo encontrou níveis insuficientes de "25-hidroxi vitamina D" (< 30 ng / mL) em quase 75% das pacientes com SOP, com níveis mais baixos em pessoas com síndrome metabólica (17,3 ng / mL) do que naquelas sem síndrome metabólica (25,8 ng / mL).[126] 

Medicamentos

A redução de resistência à insulina, melhorando a sensibilidade à insulina através de medicamentos como metformina [127] e o mais novo thiazolidinedione (ou glitazonas), apresentava-se como uma abordagem óbvia e estudos iniciais pareciam demonstrar sua eficácia.[14][126][128] Estudos mais atuais sugerem, todavia, que a glitazona pode duplicar o risco de fraturas ósseas em pessoas.[129]

Apesar da metformina não ter sido inicialmente licenciada para uso em pacientes com SOP, o National Institute for Health and Clinical Excellence do Reino Unido recomendou, em 2004, que pessoas diagnosticadas com a síndrome e detentoras de um índice de massa corporal acima de 25 fizessem uso da metformina quando outras terapias falhassem na produção de resultados.[130]

A metformina é o medicamento sensibilizante à insulima mais prescrito, sendo frequentemente usada para tratamento de complicações metabólicas e riscos cardiovasculares em pacientes com SOP. A metformina também melhora a fertilidade e o perfil hemostático (de coagulação) das pacientes [127] .

Revisões subsequentes, no entanto, em 2008 e 2009, notaram que estudos controlados (ou randomised control trials) não demostraram, em geral, a promessa sugerida pelo estudo observacional anterior.[131][132]

Infertilidade

Nem todas as pessoas afetadas pela Síndrome do Ovário Policístico enfrentarão, necessariamente, dificuldade para engravidar. Entretanto, naquelas em que se verifica algum tipo de dificuldade para engravidar, percebe-se que a anovulação ou a ovulação infrequente vem a ser, para todas, uma causa em comum.

Outros fatores incluem níveis alterados de gonadotrofina, hiperandrogenemia e hiperinsulinemia.[133] A exemplo das que não possuem a síndrome, as pessoas acometidas pela SOP, mesmo conseguindo ovular, podem ser inférteis em virtude de outras condicionantes, tais como obstruções nas trompas devido a um histórico de infecções sexualmente transmissíveis. 

Para as mulheres com excesso de peso e anovulatórias (em função da SOP), a perda de peso e ajustes na dieta, especialmente para reduzir a ingestão de hidratos de carbono simples,[134] poderão facilitar a retomada da ovulação natural. 

Para pessoas obesas que mesmo após a perda de peso ainda continuam anovulatórias, ou até mesmo em se tratando de pessoas normalmente magras porém anovulatórias, medicamentos indutores de ovulação, a exemplo do citrato de clomifeno[126] e FSH, são indicados como os principais tratamentos para promovê-la.[14] Até recentemente, o medicamento antidiabetes metformina era o tratamento recomendado para a anovulação,[14] mas há indícios de que sua eficácia é inferior à do clomifeno.[135]  

Para os pacientes não responsivos ao clomifeno associado à dieta e modificação de estilo de vida, há outras opções disponíveis, incluindo procedimentos de tecnologia de reprodução assistida, como hiperestimulação ovariana controlada com injeções de hormônio folículo-estimulante (FSH) seguidas de fertilização in vitro (FIV). 

Hirsutismo e acne

Quando necessário (por exemplo, em pessoas em idade fértil que necessitem de contracepção), a pílula anticoncepcional padrão é frequentemente efetiva na redução do hirsutismo.[14][126] A pílula anticoncepcional comumente escolhida vem a ser a que contém acetato de ciproterona (no Reino Unido, as marcas disponíveis são Dianette/Diane). O acetato de ciproterona se caracteriza como sendo uma progesterona com efeitos antiandrógenos  que bloqueiam a ação de hormônios masculinizantes, os quais, tal como se acredita, contribuem para a acne e o crescimento indesejado de pelos faciais e corporais. Por outro lado, progestagênios, tais como o norgestrel e levonorgestrel devem ser evitado devido aos seus efeitos androgênicos.[126]

É importante ressaltar que, de acordo com a ANVISA, o medicamento Diane® 35 é contra-indicado para pacientes com histórico de processos trombóticos (vide Informe SNVS/Anvisa/Nuvig/GFARM nº 01, de 29 de janeiro de 2013).[136] No referido Informe, inclusive, a ANVISA destaca que a bula do referido medicamento já possui as informações de que o mesmo não deve ser utilizado na presença ou histórico de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, como por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio ou de acidente vascular cerebral, bem como na presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose , como por exemplo, episódio isquêmico transitório, angina pectoris.[136]

Outras drogas com efeitos antiandrogênicos incluem flutamida,[137] e espironolactona,[14][126]  as quais podem conferir alguma melhora ao hirsutismo.  A espironolactona é provavelmente a droga mais comumente usada nos EUA. A metformina pode reduzir o hirsutismo, talvez por redução da resistência à insulina, e é frequentemente usada para outras funcionalidades, tais como a resistência à insulina, diabetes, ou obesidade (que também deve se beneficiar de metformina). Eflornithine (Vaniqa) é um fármaco que é aplicado à pele na forma de creme, e atua diretamente sobre os folículos pilosos para inibir o crescimento de cabelo.   É geralmente aplicado à face.[126]

Os medicamentos que reduzem a acne através de efeitos hormonais indiretos também incluem agonistas dopaminérgicos tais como Bromocriptina. Inibidores da 5α-redutase (por exemplo,  finasterida e  dutasterida) podem também ser usados;[78]  eles trabalham bloqueando a conversão de testosterona para di-hidrotestosterona (este último responsável pela maioria das alterações do crescimento de cabelo e da acne androgênica).

 Embora estes agentes tenham demonstrado eficácia significativa em ensaios clínicos (para contraceptivos orais, em 60-100% dos indivíduos[126]), a redução no crescimento de cabelo pode não ser suficiente para eliminar o constrangimento social causado pelo hirsutismo, ou a inconveniência de arrancar ou fazer a barba.  Indivíduos variam em sua resposta a diferentes terapias. Geralmente vale a pena tentar outros tratamentos medicamentosos se um deles não funcionar, mas os tratamentos com drogas não funcionam bem para todos os indivíduos.  Para a remoção de pelos faciais, a eletrólise, ou tratamentos a laser são - pelo menos para alguns - alternativas mais rápidas e mais eficientes do que as terapias médicas acima mencionadas. 

Irregularidade menstrual e hiperplasia endometrial

Se a fertilidade não é o objetivo principal, então a menstruação geralmente pode ser regulada mediante o uso de pílulas contraceptivas.[14][126] A finalidade de regular a menstruação, em essência, é um conveniência que diz respeito unicamente à mulher e, talvez, à sua sensação de bem-estar; não existe nenhum requisito médico para períodos regulares, desde que eles ocorram com certa frequência.

Se um ciclo menstrual regular não é desejado, então uma terapia para obter-se um ciclo irregular não é necessariamente exigida. A maioria dos especialistas julga que, se um sangramento menstrual ocorrer pelo menos a cada três meses, o endométrio (revestimento do útero), por este critério, estaria sendo suficientemente derramado para evitar-se um aumento do risco de anormalidades endometriais ou câncer.[138] Se a menstruação ocorre com menos frequência ou nem mesmo ocorre, é recomendável, de alguma forma, fazer-se a substituição da progesterona.[78]  Uma alternativa é progestagênio bucal tomado em intervalos (por exemplo, de três em três meses) para induzir uma hemorragia menstrual previsível.[14]

Tramento Cirúrgico da SOP

Atualmente, o papel das intervenções cirúrgicas no tratamento da SOP vem ganhando novos relevos. Conquanto tenham sido praticamente postos em segundo plano durante longa data, os procedimentos cirúrgicos vêm merecendo renovada atenção da comunidade científica.

Sendo assim, analisar-se-á o papel de dos procedimentos cirúrgicos que vem sendo recomendados no tratamento da síndrome, a saber: cirurgia bariátrica e a cirurgia ovariana.

Cirurgia Bariátrica

Conforme o estudo Role of Surgery in the management of PCOS: Rationale and Considerations for bariatric Surgery, a obesidade agravaria todas as manifestações, riscos e comorbidades metabólicas da SOP.[139]

Embora a modificação de estilo de vida e intervenções dietéticas constituam uma estratégia de gestão de primeira linha, estas abordagens não são susceptíveis de serem eficazes a longo prazo em uma proporção significativa da população. Tendo em conta que a maioria das abordagens farmacológicas, na melhor das hipóteses, apresentam benefícios modestos, a cirurgia bariátrica, por outro lado, oferece uma promissora abordagem terapêutica alternativa em obesos (inclusive obesos moderados), obesos mórbidos e, igualmente, naqueles com evidência de comorbidades metabólicas.[139]

Eis, assim, alguns pontos-chaves quanto a esta modalidade de cirurgia[139]:

  • A obesidade é o principal fator responsável pelos distúrbios metabólicos em pacientes com SOP.
  • A modificação do estilo de vida é eficaz para a prevenção de distúrbios metabólicos em pacientes obesos com SOP, mas raramente é eficaz a longo prazo devido à dificuldade em sustentar o estilo de vida recém-adotado pela maioria.
  • A cirurgia bariátrica em pessoas com obesidade grave pode resolver inteiramente o quadro clínico da SOP.
  • A Fertilidade pode ser restaurada após a perda de peso em pessoas com SOP submetidas à cirurgia bariátrica.
  • Evitar os riscos relacionados à gravidez, assim como os demais riscos de vida associados à obesidade severa, ao que tudo indica, compensaria os riscos relacionados ao procedimento em pacientes adequadamente selecionados.

Apesar da promessa, no entanto, os dados existentes sobre a gestão de cirurgia bariátrica da SOP são limitados, e estudos prospectivos em larga escala abordando não só a melhoria dos sintomas SOP e sucesso reprodutivo, mas também as consequências a longo prazo são absolutamente necessários antes da cirurgia bariátrica ser considerada como parte do tratamento rotineiro paradigmático da SOP.[139]

Cirurgia Ovariana

A cirurgia ovariana é reservada, pelo atual consenso médico, como último recurso, caso falhem as outras fórmulas de tratamento. Nela, os ovários policísticos são tratados com o procedimento cirúrgico laparoscópico chamado de "perfuração de ovário" (punção de 4-10 pequenos folículos com eletrocautério, laser ou agulhas de biópsia).

Tal procedimento cirúrgico, frequentemente, resulta na retomada das ovulações espontâneas;[126] tratamentos adjuvantes, baseados no uso de clomifeno ou FSH, podem auxiliar, após o procedimento cirúrgico, o início das ovulações.

Atualmente, os centros cirúrgicos mais avançados obtém êxito em realizar cirurgias minimamente invasivas. A moderna técnica da videolaparoscopia, como visto, promove tão-somente algumas perfurações na membrana espessada do ovário. Em tais circunstâncias, o pós-operatório, assim como o retorno às atividades normais, é consideravelmente rápido (a alta geralmente ocorre entre 3 a 4 horas). Os resultados obtidos, especialmente quanto à ovulação, são encorajadores, pois reduzem os níveis de andrógenos e melhoram os distúrbios menstruais em pacientes com a síndrome do ovário policístico.[140]

A cirurgia também oferece a vantagem de alterar, após a sua realização, a composição hormonal das pacientes com SOP. O procedimento provoca, na maioria das vezes, uma diminuição do LH sérico, da concentração de andrógenos (inclusive a diminuição da produção de testosterona) e dos níveis de DHEA. Esta redução nos níveis de androgênios intraovarianos permite o desenvolvimento de folículos funcionais.[141][142]

A cirurgia provoca uma significativa queda nos níveis séricos de andrógenos e LH e um aumento nos níveis de FSH. Acredita-se que as alterações endócrinas após o procedimento convertem o ambiente  andrógeno-dominante intrafolicular adverso em um ambiente eminentemente estrogênico, além de restaurar e/ou conduzir o ambiente hormonal ao normal através da correção de distúrbios causados pelo eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Assim, crê-se que ambos os efeitos, locais e sistêmicos, promovem o recrutamento folicular, maturação e a subsequente ovulação.[142]

O estudo Surgical Management of Polycystic Ovary Syndrome: A Contemporary Viewpoint on Place of Ovarian Surgery in PCOS Management, de 2014, sugeriu uma revisão do consenso em torno do procedimento cirúrgico no tratamento da SOP, explicitando que o procedimento cirúrgico para a retirada parcial de tecido ovariano em pessoas com SOP tem eficácia reconhecida perante a comunidade científica. O estroma do ovário, especialmente as células da teca, vem a ser a principal fonte de androgênios e, por conseguinte, da hiperandrogenemia. Com a excisão de populações de células de teca, obtém-se como resultado a diminuição da carga de androgênio sintetizada e secretada, resultando na melhoria da hiperandrogenemia. Na verdade, as melhorias no sistema endócrino anormal e no meio metabólico da SOP, após a remoção parcial do tecido ovariano, são bem descritas pela doutrina médica. O declínio nos níveis de andrógenos circulantes, como decorrência, é suposto para restaurar a sensibilidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano; sugere-se que a normalização do eixo gonadotrófico estaria por trás da retomada da ovulação, da regularidade menstrual e da restauração da fertilidade tendo em vista a consequente diminuição de volume dos ovários policísticos.[143]

Há, no entanto, preocupações quanto aos efeitos a longo prazo da perfuração de ovário na função ovariana.[126]

Ainda assim, é importante destacar que a abordagem convencional de ressecção em cunha dos ovários tem sido substituída pelo uso de técnicas cirúrgicas minimamente invasivas (perfuração de ovário utilizando microlaparoscopia, fertiloscopia e perfuração de ovário guiada por ultrassom), as quais tanto conferem benefícios clínicos quanto reduzem as sequelas a longo prazo associadas à ressecção em cunha.[143] Ainda assim, quando o mioma apresenta-se muito grande, a técnica cirúrgica recomendada continua sendo a laparotomia.[144]

Medicina alternativa

Não há evidências suficientes para concluir-se pela existência de efeitos benéficos advindos da ingestão de D-chiro-Inositol.[145]   Myo-inositol, no entanto, parece ser eficaz com base em uma revisão sistemática.[146]

Epidemiologia

Conforme o estudo científico Diagnostic Criteria and Epidemiology of PCOS (em português: Critérios de Dignóstico e Epidemiológico na SOP), publicado em 2014 no livro Polycystic Ovary Syndrome: Current and Emerging Concepts" (em português: "Síndrome do Ovário Policístico: Conceitos atuais e emergentes"), a prevalência da SOP em qualquer população específica depende do critério diagnóstico utilizado,[147] mas tem alguma variação regional e étnica. Enquanto a maioria dos relatórios sobre a prevalência da SOP variam entre 2 e 20%, sabe-se, todavia, que tal prevalência varia conforme o critério de diagnóstico escolhido. A coorte de nascimento retrospectiva na Austrália encontrou uma prevalência de 8,7% de acordo com critérios do NIH, 17,8%, utilizando critérios de Rotterdam, e 12,0% usando critérios da AES. Um padrão de prevalência semelhante foi encontrado na Turquia, onde 6,1% preencheram os critérios do NIH, 19,9% preencheram os critérios de Rotterdam, e 15,3% preencheram os critérios da AES. No Irão, a prevalência estimada de SOP foi de 7% com base nos critérios do NIH, 15,2%, utilizando critérios de Rotterdam, e 7,92% utilizam critérios AES. Na América do Norte, a maioria das estimativas sobre a população em geral nos Estados Unidos variam de 4 a 8% na literatura, embora a maioria das informações venham de uma população não selecionada de pessoas brancas e negras na região sudeste. Pessoas mexicanas-americanas têm uma maior prevalência, calculada em 13% ou mais. Curiosamente, a prevalência estimada de SOP entre as mulheres no México é de 6%, apenas metade do que a encontrada em suas semelhantes nos Estados Unidos. Estas discrepâncias não destacam apenas uma diversidade étnica na prevalência da doença, mas também a importância do estilo de vida na ocorrência da SOP[147] (variando para uma linha ascendente, inclusive, conforme o maior contato da população feminina com disruptores endócrinos industriais nas sociedades mais industrializadas, dentre eles o bisfenol).

Na Índia, a SOP é relatada entre 9% dos adolescentes. Entre as pessoas indianas com 15-35 anos de idade avaliadas em uma clínica de ginecologia rural, 13% apresentaram irregularidades menstruais, tendo a SOP sido diagnosticada em metade destas pessoas (ou seja, a prevalência da SOP seria algo em torno de 6,5%). No Sri Lanka, uma prevalência semelhante de 6,3% foi observada entre as pessoas com idade entre 15-39. No Irã, a prevalência da SOP é relatada em 8,5% em uma amostra de pessoas em idade reprodutiva selecionadas para participação no Tehran Lipid and Glucose Study. Um estudo grego na ilha de Lesbos encontrou uma prevalência de 6,8%. A prevalência global da SOP em uma população de pessoas australianas indígenas urbanas, utilizando critérios do NIH, foi de 15,3%. Um estudo no Reino Unido encontrou a prevalência de 8% de acordo com critérios rigorosos do NIH, enquanto que 26% de sua população preencheram os critérios de Rotterdam, ilustrando as diferenças observadas quando se utilizam diferentes critérios de diagnósticos. Na Espanha, em uma população de pessoas brancas, as quais se apresentaram espontaneamente para doação de sangue, foi encontrada uma prevalência de 6,5%. Por qualquer medida que seja, a SOP é uma das doenças endócrinas mais comuns em todo o mundo, com variação regional e étnica óbvias.[147]

Mulheres lésbicas, homens trans e a prevalência da síndrome do ovário policístico (SOP)

Pesquisas realizadas no Reino Unido pela The London Women's Clinic, publicada em "Prevalence of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome in lesbian women compared with heterosexual women", concluíram que o risco de desenvolvimento de SOP é significativamente maior em mulheres lésbicas do que em heterossexuais: Um dos resultados obtidos demonstrou que 80% das mulheres lésbicas apresentavam sintomas ou problemas ligados ao ovário, enquanto que apenas 32% das auto-declaradas heterossexuais apresentavam problemas similares.[148][149][150] De uma forma ou de outra, os resultados obtidos mostraram um maior desequilíbrio hormonal entre as mulheres lésbicas.[151]

Uma das causas residiria no hiperandrogenismo - que é associado à SOP. Constatou-se, assim, ao menos aparentemente, uma importante interligação entre esta condição e a orientação sexual deste grupo específico de mulheres (lésbicas). Note-se que tal pesquisa, liderada pela pesquisadora Ph.D Rina Agrawal, Vice-Diretora da The London Women's Clinic e Professora Honorária de Medicina Reprodutiva da Universidade de Warwick, foi apresentada na Conferência de Embriologia e Reprodução Humana da Sociedade Europeia.

Mulheres lésbicas e bisexuais e homens trans teriam mais chances de desenvolver a Síndrome do Ovário Pólicístico (SOP). Por isso, órgãos governamentais a exemplo do Gabinete de Saúde da Mulher, da Secretaria-Adjunta de Saúde do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (EUA), vêm alertando tais grupos de mulheres para que fiquem alertas às comorbidades da SOP (câncer, diabetes, derrames, epilepsia, etc).

Os pesquisadores fizeram questão de afirmar que não estavam tentando sugerir que ser lésbica seria causado pela SOP, aclarando, igualmente, que não estavam procurando uma "cura para ser lésbica", nem que tal seria uma "doença" que precisava ser curada. Pelo contrário, o estudo apenas trouxera à tona dados objetivos que, atualmente, vem sendo utilizados em prol das mulheres lésbicas na prevenção do desenvolvimento da SOP e suas comorbidades (especialmente a resistência à insulina, diabetes, doenças cardiovasculares e câncer).

Não por outro motivo, o Gabinete de Saúde da Mulher, da Secretaria-Adjunta de Saúde do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (EUA), vem alertando mulheres lésbicas e bisexuais a respeito do tema, a fim de que permaneçam vigilantes quanto aos sintomas danosos da SOP.[150]

Por outro lado, várias pesquisas recentes demonstraram que o transgeneridade é frequentemente observado (em maior ou menor grau) nas mulheres acometidas pela Síndrome do Ovário Policístico (SOP). Neste sentido, vale citar alguns estudos clínicos que evidenciaram esta condição:

  1. Prevalence of hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome in female-to-male transsexuals (em português: Prevalência de hiperandrogenismo, síndrome dos ovários policísticos e síndrome metabólica em transexuais mulher-para-homem) .[95] A conclusão deste estudo, publicado em 2014, foi a seguinte: O hiperandrogenismo, em geral, e a Síndrome do Ovário Policístico, em particular, são altamente prevalecentes em transexuais mulher-para-homem. O hiperandrogenismo e a Síndrome do Ovário Policístico (SOP) estão relacionados ao desenvolvimento precoce da Síndrome Metabólica, Resistência à Insulina e outros fatores cardiovasculares com consequências desconhecidas na idade adulta.  
  2. Association between polycystic ovary syndrome and female-to-male transsexuality (em português: Associação entre síndrome do ovário policístico e transexualidade mulher-para-homem) .[96] Neste estudo, conclui-se o seguinte: "pacientes transexuais FTM (mulher-para-homem) têm uma elevada prevalência de SOP e hiperandrogenemia". Mais adiante, aponta-se o seguinte: Nossos resultados mostram que muitos casos de transexualidade FTM (mulher-para-homem) estão associados com SOP e hiperandrogenemia, o que sugere que eles são fatores importantes na patogênese do transexualismo FTM. Além disso, nossos resultados também sugerem que quando se administra terapia hormonal para pacientes transexuais FTM, é importante que os profissionais tenham em mente que este tratamento piora a resistência à insulina".
  3. Distinctive features of female-to-male transsexualism and prevalence of gender identity disorder in Japan (em português: Traços característicos distintivos do transexualismo mulher-para-homem e prevalência de transtorno de identidade de gênero no Japão).[97] Neste estudo, de 2011, chegou-se às seguintes conclusões: A Síndrome do Ovário Policístico (SOP), conhecida por estar associada com a resistência à insulina e síndrome metabólica, é muitas vezes vista em (FTM) pacientes transexuais mulher-para-homem. Consequentemente, a detecção da SOP é uma parte importante dos cuidados de saúde para esses indivíduos. A SOP e a resistência à insulina são achados comuns em pacientes transexuais FTM (mulher-para-homem) na apresentação inicial".
  4. Female Gender Scheme is Disturbed by Polycystic Ovary Syndrome: A Qualitative Study From Iran (em português: Esquema do Sexo Feminino é perturbado pela Síndrome do Ovário Policístico: um estudo qualitativo do Irã);[98]
  5. Psychological gender of patients with polycystic ovary syndrome (em português: Sexo psicológico de pacientes com síndrome dos ovários policísticos) [99] . Este último estudo, de 2012, por sinal, é eloquente ao afirmar que as mulheres com SOP têm, dependendo da idade e da gravidade da doença, problemas com identificação psicológica de gênero. A duração e a gravidade da SOP pode afetar negativamente a auto-imagem da paciente, levando-a a uma identificação perturbada do esquema gênero/fêmea e o seu respectivo papel social.[99]

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  140. ↑ DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DO OVÁRIO POLICÍSTICO COM AUXILIO DA VIDEOLAPAROSCOPIA (http://laparoscopiaginecologica.net.br/2013/07/diagnostico-e-tratamento-do-ovario-policistico-com-auxilio-da-videolaparoscopia/).
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  142. ↑ a b SURGICAL MANAGEMENT OF POLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME. Sumathi Kotikela, MD, Michelle Tham, Alan B. Copperman, Lin Lin, MD, Michael Sellin. (http://laparoscopy.blogs.com/prevention_management_3/2010/11/surgical-management-of-polycystic-ovarian-syndrome.html)
  143. ↑ a b Surgical Management of Polycystic Ovary Syndrome: A Contemporary Viewpoint on Place of Ovarian Surgery in PCOS Management. Phoebe H. Leonard M.D.; Jani R. Jensen M.D.; Gaurang S. Daftary M.D.; Book Title: Polycystic Ovary Syndrome; Subtitle: Current and Emerging Concepts; Part V; Pages: pp 289-299; Copyright: 2014; DOI: 10.1007/978-1-4614-8394-6_17; Print ISBN 978-1-4614-8393-9; Online ISBN 978-1-4614-8394-6; Publisher: Springer New York. (http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4614-8394-6_17).
  144. ↑ Drauzio Varella explica síndrome dos ovários policísticos e mioma (http://www.febrasgo.org.br/site/?p=7738 Arquivado em 7 de abril de 2014, no Wayback Machine.).
  145. ↑ Galazis, N; Galazi, M; Atiomo, W (April 2011). "D-Chiro-inositol and its significance in polycystic ovary syndrome: a systematic review". Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology 27 (4): 256–62.doi:10.3109/09513590.2010.538099. PMID 21142777. (http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/09513590.2010.538099).
  146. ↑ Unfer, V; Carlomagno, G; Dante, G; Facchinetti, F (July 2012). "Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials".Gynecological endocrinology : the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology 28(7): 509–15. doi:10.3109/09513590.2011.650660.PMID 22296306. (http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/09513590.2011.650660).
  147. ↑ a b c Diagnostic Criteria and Epidemiology of PCOS; Heather R. Burks and Robert A. Wild; Book Title: Polycystic Ovary Syndrome; Subtitle: Current and Emerging Concepts; Part I; Pages: pp 03-10; Copyright: 2014; DOI: 10.1007/978-1-4614-8394-6_17; Print ISBN 978-1-4614-8393-9; Online ISBN 978-1-4614-8394-6; Publisher: Springer New York. (http://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4614-8394-6_17).
  148. ↑ Agrawal R, Sharma S, Bekir J, Conway G, Bailey J, Balen AH, Prelevic G. (2004). "Prevalence of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome in lesbian women compared with heterosexual women". J Fertil Steril 82 (5): 1352–1357.doi:10.1016 / j.fertnstert.2004.04.041. PMID 15533359 (http://www.fertstert.org/article/S0015-0282(04)02227-7/abstract)[ligação inativa].
  149. ↑ BBC Brasil. Pesquisa liga lesbianismo a hormônios (http://www.bbc.co.uk/portuguese/ciencia/story/2003/06/030630_lesbicacs.shtml).
  150. ↑ a b Office on Women’s Health in the Office of the Assistant Secretary for Health at the U.S. Department of Health and Human Service. Lesbian and bisexual health fact sheet. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). (http://womenshealth.gov/publications/our-publications/fact-sheet/lesbian-bisexual-health.html).
  151. ↑ Hormone imbalance more common in lesbians (http://www.abc.net.au/science/news/health/HealthRepublish_892229.htm).

Leitura adicional

  • Marija Kundakovic and Frances A. Champagne. Brain Behav Immun; available in PMC Jul 7, 2013. Published in final edited form as: Brain Behav Immun. Aug 2011; 25(6): 1084–1093. Published online Feb 17, 2011. doi: 10.1016/j.bbi.2011.02.005. PMCID: PMC3703316. NIHMSID: NIHMS484825 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3703316/)
  • Sex-specific epigenetic disruption and behavioral changes following low-dose in utero bisphenol A exposure. Marija Kundakovica, Kathryn Gudsnuka, Becca Franksa, Jesus Madrida, Rachel L. Millerb, Frederica P. Pererab, and Frances A. Champagnea. Published in PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America). Published online before print December 24, 2012, doi: 10.1073/pnas.1220230110. PNAS December 24, 2012. (http://www.pnas.org/content/early/2013/05/24/1214056110).
  • Gestational exposure to bisphenol a produces transgenerational changes in behaviors and gene expression. Wolstenholme JT, Edwards M, Shetty SR, Gatewood JD, Taylor JA, Rissman EF, Connelly JJ. Endocrinology. 2012 Aug;153(8):3828-38. doi: 10.1210/en.2012-1195. Epub 2012 Jun 15 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22707478).
  • Transgenerational effects of prenatal bisphenol A on social recognition. Wolstenholme JT, Goldsby JA, Rissman EF. Horm Behav. 2013 Nov;64(5):833-9. doi: 10.1016/j.yhbeh.2013.09.007. Epub 2013 Oct 5 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24100195).

Ligações externas

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