Grable começou sua carreira aos doze anos. Ela fez sua estréia no cinema em Dias Felizes (1929) com o rosto blackface em uma cena extra não creditada no filme. Durante a década de 1930 ela firmou contrato com os estúdios RKO e Paramount Pictures, onde particiopu e estrelou uma série de filmes B. No campus musical Loucuras de Estudantes (1936) recebeu críticas positivas, mas seu desempenho foi ofuscado pela novata Judy Garland.
Ela ganhou destaque no musical da BroadwayDu Barry Was a Lady (1939) e assinou um contrato exclusivo de longo prazo com a 20th Century-Fox. Depois de substituir Alice Faye em Serenata Tropical (1940), tornou-se o maior trunfo do estúdio durante toda a década seguinte, estrelando uma série de musicais de sucesso comercial e comédias, co-estrelada muitas vezes com Victor Mature, Don Ameche, John Payne, Tyrone Power e Dan Dailey. Entre 1941 e 1951, ela foi consistentemente incluída na lista das 10 estrelas mais rentáveis do cinema, chegando às vezes a aparecer como a única mulher na lista. Sua famosa foto em traje de banho foi uma das mais emblemáticas durante a Segunda Guerra Mundial.[2]
A maioria dos filmes de Grable seguem o tradicional gênero musical, mas apesar das histórias muitas vezes semelhantes, eles tornaram-se imensamentes populares durante mais de uma década, alguns chegaram ao topo de bilheteria, como Minha Secretária Brasileira (1942), Turbilhão (1943), As Irmãs Dolly (1945), e Quando o Amor Sorri (1948). Dois de seus maiores sucessos foram Pin Up Girl (1944) e ... E os Anos Passaram (1947). O western de 1949, Esta Loira é um Demônio foi o seu primeiro filme em nove anos a não render os lucros esperados pelo estúdio.
A mudança de gosto do público e a popularidade em declínio dos musicais no início de 1950 contribuiu para o declínio da carreira de Betty Grable. Embora Noiva que não Beija e A Cegonha Demora-se, ambos em 1950, tenham obtido sucesso razoável, alguns de seus filmes seguintes não conseguiram alcançar o sucesso financeiro de seus primeiros trabalhos para a Fox. Como Agarrar um Milionário (1953), co-estrelado com a recém-chegada Marilyn Monroe e Lauren Bacall, foi um dos seus últimos grandes sucessos para o estúdio.
Em 1953, ela se recusou a renovar o seu contrato com a Fox, na esperança de revitalizar a sua carreira nos palcos. Por outro lado, Grable retornou a companhia para o que seria seu último filme: a comédia satírica Como Usar as Curvas (1955), uma semi-parodia seus filmes anteriores.