Rodrigo (Ruy) López de Ávalos, seu bisavô, foi um nobre de Toledo, que tomou parte ativa nas guerras do Reino de Castela durante o reinado de João II, e foi exilado em Valência. Seu filho Iñigo serviu ao rei de Aragão e de Nápoles, Afonso V, o "Magnânimo", tendo seguido seu senhor até a Itália onde se casaria com uma dama da família dos Aquino, com o que foi criado o marquesado de Pescara. Seu filho Afonso casou-se com uma dama siciliana dos Cardona, e quando foi traiçoeiramente assassinado durante a invasão francesa do Reino de Nápoles, Fernando era apenas um fidalgo.
Quando tinha seis anos foi prometido a Vittoria Colonna, filha do condotieroFabrizio Colonna, e o matrimônio celebrou-se a 27 de dezembro de 1509 em Ísquia. Sua condição nobre por parte tanto de Aragão como de Nápoles lhe proporcionou o apoio de Fernando, o Católico. Em 1512 dirigiu o corpo de cavalaria ligeira na Batalha de Ravena, onde foi ferido e feito prisioneiro pelos franceses. Graças à intervenção de um dos mais destacados generais francos, o italiano Gian Giacomo Trivulzio, que havia tomado parte no ajuste de seu matrimônio, permitiu que fosse libertado mediante o pagamento de um resgate no valor de seis mil ducados.
Depois da Batalha de Bicocca, Colonna foi designado pelo Imperador Carlos V comandante-em-chefe. Ávalos sentiu-se em desacordo e marchou até Valladolid a fim de pedir explicações por tal feito. Carlos o persuadiu durante várias entrevistas de que Colonna era superior a ele. Entretanto, travou amizade com o Imperador, no que ajudou sua ascendência espanhola, e veio a propiciar que nas campanhas seguintes fosse ele o comandante-em-chefe das tropas imperiais.
Quando Francisco I invadiu a Itália, Ávalos foi o encarregado por parte do Imperador em repelir os ataques. As dificuldades de sua posição foram grandes, já que a tropa não percebia os soldos. A tenacidade, paciência e tato de Ávalos triunfaram contra todos os obstáculos. Sua influência sobre as veteranas tropas imperiais se fez notar no cerco de Pavia e na posterior batalha. Em janeiro de 1525 tomou o posto avançado francês de San Angelo, com o que cortava a linha de comunicações entre Milão e Pavia.
A 24 de fevereiro de 1525 derrotou e aprisionou o rei francês Francisco I, num brilhante ataque na Batalha de Pavia, com acentuada audácia. Rodeou a potente cavalaria francesa com um corpo de exército de arcabuzeiros e cavalaria ligeira, conseguindo aniquilar os franceses. Enquanto isso, Lannoy e os demais comandantes imperiais também conseguiam derrotar aos franceses no campo de batalha.
Girolamo Morone, secretário do Duque de Milão, acreditando que Ávalos havia sido depreciado pelo Imperador, convidou-o a unir-se numa trama para expulsar da Itália os espanhóis, franceses e alemães, prometendo-lhe um trono. Mas Ávalos continuava leal ao Imperador e revelou a conspiração a Carlos V, com o que Morone foi preso. Pouco depois desse fato, em consequência dos ferimentos sofridos, morreu em Milão. Não deixou descendentes e seus títulos passaram ao primo Afonso de Ávalos, marquês de Vasto, também general imperial.
