Com cerca de 7 anos de idade e depois de um compromisso anterior, D. João Manuel casou Constança com o seu pupilo Afonso XI de Castela, que na época contava com 14 anos de idade e acabara de entrar na maioridade. Ratificada pelas cortes em Valladolid, a 28 de novembro de 1325, a união não seria consumada. Interessado numa aliança com a coroa portuguesa, Afonso repudiou-a e prendeu-a no Castelo de Toro, desfazendo completamente o projecto em 1327 e casando-se no ano seguinte com Maria de Portugal, filha de D. Afonso IV.
Foi combinado assim novo casamento com o infante D. Pedro, irmão de Maria de Portugal e seu primo segundo (ambos eram bisnetos do rei Pedro III de Aragão).[2] D. João Manuel tinha «um ensejo de compensar o procedimento do seu soberano»,[1] no matrimónio da filha com o infante português.
O rei castelhano teria disfarçado seu descontentamento e consentiu o casamento por procuração, mas não permitiu que Constança saísse de Castela. A cerimónia teve lugar no Convento de São Francisco em Évora, a 6 de fevereiro de 1336. Estavam presentes o infante D. Pedro e os seus pais e, por parte de Constança, Fernão e Lopo Garcia. O dote da noiva, quantia de vulto, foi ajustado em 300 mil dobras.
A resolução de reter Constança deu origem a um conflito entre os dois reinos que, no contexto da Reconquista de então, seria aproveitado pelos inimigos mouros. Percebendo a situação, Afonso IV de Portugal e Afonso XI de Leão e Castela negociaram e assinariam uma paz em Sevilha, em Julho de 1340.
O casamento com a presença dos dois noivos foi então celebrado em Lisboa, a 24 de agosto de 1340. As rainhas de Portugal contaram, desde cedo, com os rendimentos de bens adquiridos, na maioria, por doação. D. Constança recebeu como dote as vilas de Montemor-o-Novo, Alenquer e Viseu.
No séquito de aias de Constança vinha Inês de Castro, jovem galega, filha natural do poderoso fidalgo Pedro Fernandes de Castro. Por ela apaixonar-se-ia o príncipe, «homem arrebatado, brutal e com seu quê de vesânico»[1].
O romance de Pedro e Inês tinha implicações políticas: a influência que os irmãos desta, Álvaro Pires de Castro e Fernando de Castro, passaram a ter sobre o infante. Quando nasceu Luís de Portugal, primeiro varão de D. Pedro, Constança convidou Inês para ser a madrinha. De acordo com os preceitos da Igreja Católica de então, a relação entre os padrinhos e os pais do baptisando era de parentesco moral, e o seu amor seria quase incestuoso.
Mas Luís morreria em uma semana, o que fez aumentar as desconfianças em relação a Inês de Castro. O romance adúltero continuaria, vivido às claras, até que D. Afonso IV exilou a nobre galega em Alburquerque, na fronteira espanhola, em 1344.
A 27 de janeiro de 1349, a jovem Constança faleceu, de desgosto com a traição do marido, segundo o imaginário popular. Não chegaria a ver o seu marido subir ao trono português. Foi sepultada no Convento de São Domingos em Santarém mas em 1376, o rei D. Fernando, seu filho, ordenou a trasladação do túmulo para o Convento de São Francisco,[3] onde ficaria no coro alto, junto ao do próprio filho. No final do século XIX ambos os túmulos são transladados para o Museu do Carmo, em Lisboa.[4]