Em 27 de Julho de 1350, foi dada em casamento a Henrique, conde de Trastâmara, filho ilegítimo do rei Afonso XI.[1][2] Este matrimónio foi auspiciado por sua influente sogra, Leonor de Gusmão, já que, morta sua sobrinha Branca, em 1361, Joana tornou-se a maior herdeira de Castela e, como filha de João Manuel, legitimava o direito de seu esposo ao trono castelhano.
Acompanhou seu esposo em suas investidas contra o meio-irmão dele, Pedro I de Castela, participando da defesa de Gijón, em 1353, e da revolta dos nobres de Toro, em 1354. Foi proclamada junto com seu esposo rainha de Castela em 1366. Porém, a vitória de seu cunhado Pedro sobre Henrique na Batalha de Nájera, obrigou-a a fugir para a França junto com seu esposo. Em maio daquele mesmo ano, eles regressaram para participar do sítio e da tomada de Toledo.
Depois do drama de Montiel, foi novamente proclamada rainha, cargo que manteve até sua morte. Morreu em Salamanca, aos 42 anos.
Descendência
Henrique e Joana tiveram três filhos:
João (1358 - 1390), que sucedeu ao pai no trono de castela.