O primeiro papel de Whitford na televisão foi em 1985 em um episódio da série The Equalizer. Sua estreia no cinema aconteceu um ano depois no filme Doorman, e em 1990 ele interpretou o papel de Tenente Jack Ross (e mais tarde o papel principal de Tenente Daniel Kaffee) na peça de Aaron SorkinA Few Good Men.[4]
Em 1999, Whitford começou a interpretar Josh Lyman na série dramática The West Wing, criada por Sorkin. Por seu papel, ele venceu o Primetime Emmy Award de Melhor Ator Coadjuvante em Série Dramática em 2001, recebendo outras duas indicações em 2002 e 2003. Ele também escreveu dois episódios, "Faith Based Initiative" e "Internal Displacement". Depois do final da série em maio de 2006, Whitford se juntou ao elenco de Studio 60 on the Sunset Strip, também criada por Sorkin, como Danny Tripp.[5]
Whitford casou com a também atriz Jane Kaczmarek em 1992. Eles viviam em San Marino, Califórnia, junto com seus três filhos: Frances Genevieve, George Edward e Mary Louisa. Em 19 de junho de 2009, o casal anunciou seu divórcio após 16 anos de casamento.[7]
