Halsted miał duży wpływ na poziom nauczania medycyny w USA. Specjalizował się w chirurgicznym leczeniu schorzeń onkologicznych. Stworzył podstawy nowoczesnej chirurgii onkologicznej. Pierwszy wykonał radykalną mastektomię w 1889, która znana jest jako zabieg Halsteda.
Razem z firmą Goodyear stworzył gumowe rękawiczki operacyjne i zastosował je po raz pierwszy podczas zabiegu operacyjnego.
William Halsted był także prekursorem znieczuleń miejscowych, w tym celu przetestował na sobie działanie zastrzyków z kokainy. Jako pierwszy zastosował tzw. znieczulenie przewodowe, blokując nerw żuchwowy i z Maksymilianem Oberstem należy do twórców znieczulenia przewodowego[2]. W trakcie prac nad znieczuleniem kokainowym uzależnił się od niej. Z nałogu wyszedł po trzykrotnym leczeniu odwykowym[3].
W 1881 przeprowadził pierwszą transfuzję krwi w USA, w czasie której bezpośrednio przetoczył swoją krew swojej siostrze podczas obfitego krwawienia okołoporodowego[4].
Jego nazwiskiem nazwano kilka modeli kleszczyków naczyniowych (kleszczyki naczyniowe Halsted-Mosquito), zabieg Halsteda, a także metodę operowania przepukliny pachwinowej (Halsted II).
