Stoffel karierę rozpoczął w 1998 roku od startów w kartingu. W 2010 roku zadebiutował w serii wyścigów samochodów jednomiejscowych – Europucharze F4 1.6. Już w pierwszym podejściu sięgnął w niej po tytuł mistrzowski, będąc dziewięciokrotnie na podium, z czego sześciokrotnie na najwyższym stopniu (pięciokrotnie startował z pole position, a także czterokrotnie uzyskał najszybszy czas okrążenia).
Formuła Renault 2.0
W kolejnym sezonie awansował do Europejskiej Formuły Renault, gdzie ścigał się w rodzimej ekipie KTR. Jednocześnie brał udział również w północnoeuropejskiej edycji tej serii. Począwszy od szóstego wyścigu w kalendarzu (na Nürburgringu) Belg punktował we wszystkich rozegranych zmaganiach. Jedyne podium uzyskał w drugim starcie, na węgierskim Hungaroringu, gdzie był trzeci. Ostatecznie w klasyfikacji generalnej znalazł się na 5. pozycji. W Formule Renault WEC 2.0 Vandoorne spisał się znacznie lepiej. W trakcie rywalizacji Stoffel ośmiokrotnie meldował się w czołowej trójce, a także trzykrotnie sięgnął po pierwsze pole startowe. Zmagania zakończył na wysokim 3. miejscu.
W roku 2012 nawiązał współpracę z niemiecką ekipą Josefa Kaufmanna. Belg do ostatniego wyścigu walczył o tytuł mistrzowski z Rosjaninem Daniiłem Kwiatem, okazując się ostatecznie lepszym o dziesięć punktów. W trakcie sezonu Vanodoorne jedenastokrotnie stawał na podium, z czego czterokrotnie na najwyższym stopniu (dwukrotnie na Nürburgringu). Poza sześciokrotnie sięgnął po pole position oraz trzykrotnie odnotował najszybszy czas okrążenia.
Pod tymi samymi barwami Stoffel wystartował również w trzech rundach Formuły Renault 2.0 NEC. Belg zdominował rywalizację, zwyciężając w pięciu z siedmiu startów. Oprócz tego czterokrotnie startował z pierwszej pozycji oraz pięciokrotnie wykręcił najszybsze okrążenie wyścigu.
Formuła Renault 3.5
Na sezon 2013 podpisał kontrakt z ekipą Fortec Motorsport w Formule Renault 3.5. Wygrał tam cztery wyścigi, a dziesięciokrotnie stawał na podium. Do ostatniej rundy toczył walkę z Kevinem Magnussenem. Ostatecznie jednak uzbierane 214 punktów pozwoliło mu zdobyć tytuł wicemistrzowski serii.
W 2014 roku Belg łączył posadę kierowcy testowego ekipy McLaren w Formule 1 z fotelem zawodnika francuskiego zespołu ART Grand Prix w Serii GP2. Już w pierwszym starcie okazał się najlepszy. W kolejnych startach doznał jednak wielu problemów m.in. związanych z brakiem doświadczenia, przez które nie zdobył żadnego punktu. Serię gorszych występów przerwał w Austrii, gdzie stanął na drugim stopniu podium. Miejsca w pierwszej trójce osiągał również w Wielkiej Brytanii i Niemczech. W drugiej części sezonu zdobył najwięcej punktów spośród wszystkich kierowców serii. Dominował w kwalifikacjach, zdobywając cztery pole position z rzędu. Wygrał sprint w Budapeszcie oraz główne wyścigi we Włoszech oraz w Abu Zabi. Podczas ostatniej rundy wyprzedził Nasra i zdobył tytuł wicemistrza serii. Nie był już jednak w stanie zagrozić zdobywcy tytułu, Brytyjczykowi Jolyonowi Palmerowi.
Zdobyte doświadczenie zaowocowało w sezonie 2015. Belg zdominował sezon, od początku nadając ton rywalizacji. W klasyfikacji generalnej zdobył aż 341,5 punktu (drugi Alexander Rossi uzyskał ich 181,5). Prezentował przy tym bardzo dużą skuteczność, gdyż 16 z 21 startów kończył na podium, z czego siedmiokrotnie na najwyższym jego stopniu (we wszystkich przypadkach triumfował w głównym wyścigu). Poza tym pięciokrotnie sięgał po pole position oraz siedmiokrotnie odnotował najszybsze okrążenie wyścigu. Tym samym Belg pobił wszelkie rekordy serii i zabrakło tylko dogodnej sytuacji do zdobycia dubletu w jeden weekend. Mistrzostwo zapewnił sobie na dwie rundy (czyli cztery wyścigi) przed końcem sezonu, co tylko potwierdza hegemonię Belga.
