Morgan De Sanctis zawodową karierę rozpoczynał w 1994 roku w zespole Delfino Pescara 1936. W debiutanckim sezonie wystąpił w 30 ligowych meczach i razem z drużyną zajął jedenaste miejsce w tabeli Serie B. Łącznie dla Pescary włoski bramkarz zaliczył 74 występy, po czym podpisał kontrakt z Juventusem. Tam przez dwa lata pełnił jednak rolę rezerwowego dla Angelo Peruzziego i wystąpił tylko w trzech meczach Serie A.
Latem 1999 roku De Sanctis przeniósł się do Udinese Calcio. Razem z nowym klubem w sezonie 2000/2001 zwyciężył w rozgrywkach Pucharu Intertoto. Miejsce w podstawowej jedenastce Włoch wywalczył sobie jednak dopiero w sezonie 2002/2003, kiedy to wystąpił w 34 spotkaniach pierwszej ligi. W ekipie „Bianconerich” De Sanctis spędził łącznie osiem lat. W tym czasie nie odnosił jednak żadnych większych sukcesów, a jego największym osiągnięciem w ligowych rozgrywkach było zajęcie czwartej lokaty w sezonie 2004/2005.
Włoski gracz dla Udinese rozegrał łącznie 194 pojedynki w pierwszej lidze, po czym został zawodnikiem hiszpańskiej Sevilli. Tam przegrał jednak rywalizację o miano pierwszego bramkarza z Anrésem Palopem i podczas rozgrywek 2007/2008 zanotował tylko osiem występów w Primera División. Po zakończeniu sezonu De Sanctis został wypożyczony do Galatasaray SK, gdzie wygrał rywalizację o miejsce między słupkami z Orkunem Uşakiem.
Pod koniec czerwca 2009 roku De Sanctis podpisał trzyletnią umowę z SSC Napoli. Oficjalne potwierdzenie transferu ogłoszono 24 lipca. De Sanctis wygrał rywalizację o miano podstawowego bramkarza z Gennaro Iezzo i Matteo Gianello.
AS Roma
W lipcu 2013 roku po sprowadzeniu przez Rafaela Beníteza dwóch nowych bramkarzy, De Sanctis został sprzedany za pół miliona euro do AS Roma[1]. Włoch podpisał dwuletni kontrakt, przedłużając go później o rok.
AS Monaco
13 lipca 2016 podpisał kontrakt z AS Monaco na 1 rok. Wraz z zakończeniem sezonu 16/17 postanowił opuścić klub.
Kariera reprezentacyjna
De Sanctis ma za sobą występy w młodzieżowych reprezentacjach Włoch. Grał w drużynach do lat 18 oraz 21, dla których łącznie rozegrał piętnaście spotkań. Razem z zespołem do lat 21 De Sanctis zdobył w 2000 roku mistrzostwo Europy juniorów. W tym samym roku brał udział w Igrzyskach Olimpijskich w Sydney, na których podopieczni Marco Tardelliego dotarli do ćwierćfinału.
W seniorskiej kadrze reprezentacji Włoch De Sanctis zadebiutował 30 marca 2005 roku w zremisowanym 0:0 meczu z Islandią. W maju 2008 roku Roberto Donadoni powołał wychowanka Pescary do 23-osobowej kadry „Squadra Azzura” na mistrzostwa Europy. Na turnieju tym Włosi odpadli w 1/4 finału, natomiast De Sanctis pełnił rolę trzeciego bramkarza. W 2012 r. został wicemistrzem Europy, choć ani razu nie pojawił się na boisku[2].