Jego ojciec Frits (ur. 1953)[1] i brat Simon (ur. 1986)[2] także zostali hokeistami. W 2012 roku podczas lokautu w NHL obaj bracia występowali razem w fińskim klubie Lukko.
Wychowanek Herning IK. W drafcie NHL z 2002 został wybrany przez New York Islanders. Od 2006 roku zawodnik tego klubu. W lutym 2012 roku przedłużył kontrakt z klubem o dwa cztery lata[3]. Od września 2012 do stycznia 2013 roku na okres lokautu w sezonie NHL (2012/2013) związany kontraktem z fińskim klubem Lukko[4]. Od lipca 2016 zawodnik Detroit Red Wings, związany sześcioletnim kontraktem[5]. W sierpniu 2021 poinformowany, że jego kontrakt został wykupiony przez klub i Frans Nielsen został wolnym zawodnikiem[6]. W październiku 2021 został zaangażowany przez niemiecki klub Eisbären Berlin[7]. W maju 2022 ogłosił zakończenie kariery[8].